转自：HAOYISHENG

不明原因发热（fever of unknown origins, FUO）是指发热≥3周，体温多次≥38.3℃，经过≥1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后仍未能明确诊断[1]，且除外感染人类免疫缺陷病毒（HIV）或合并其他免疫缺陷疾病。FUO在内科医生的临床实践中并不少见，临床实践极具挑战性。

FUO的病因主要包括感染性疾病、肿瘤、免疫系统疾病等，而在不同年龄人群中，各种疾病所占比例存在差别。随着经济的发展和医疗卫生事业的进步，感染性疾病的发生明显减少，慢性非感染性疾病逐渐增多。国内外研究均发现，与<60岁的中青年患者相比，大于60岁的老年人中，肿瘤性疾病和免疫系统疾病所占比例升高。

国外文献报道，在被诊断为免疫系统疾病的老年发热患者中，以巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）及风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR)最多见，占35%~55%，且随着年龄增长，这种趋势更为显著。

国内缺乏相应的流行病学研究资料，北京协和医院近30年所有年龄段FUO病因构成的多项报道中，结缔组织病所致FUO最为常见的是成人Still病和系统性红斑狼疮，GCA病例不足4%，在老年FUO中少于12%。在此我们结合1例患者的故事，与大家分享老年FUO患者的诊治体会，以期提高同道们对此疾病的认识。

患者女性，67岁。因"低热、乏力、肌痛4个月，头痛、视物模糊2个月"于2017年9月来诊。患者4个月前劳累后出现每日午后至夜间低热，全身乏力、纳差，四肢近端肌肉酸痛，尚能蹲起、梳头。

曾服"感冒冲剂"、头孢类抗生素，症状波动大。2个月前出现全头胀痛，头皮有触痛，间断出现视物模糊、眼部胀痛。当地医院就诊查血白细胞轻度升高，伴轻度正细胞正色素性贫血，血白蛋白24 g/L，红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白明显升高。

8月外院诊断"青光眼伴白内障"，并行"双侧青光眼+白内障人工晶体置换手术"，术后头痛、眼痛等有所减轻，但仍发热，视物模糊、乏力、肌痛无改善。为明确诊断转诊我院，门诊予以洛索洛芬30 mg，每8小时1次控制体温，患者头痛、肌痛等症状有所改善。曾有数次进食后呕吐胃内容物，非喷射状。

入院前两周患者腹部隐痛伴腹泻稀糊便，外院予以补液、抗感染治疗3 d后缓解。体重4个月内下降6 kg。既往高血压病史8年，最高150/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未用药。

起病前配偶罹患肺癌，儿子车祸外伤。无吸烟饮酒嗜好，父亲患结肠癌去世。查体：双侧瞳孔不规则，视力下降，右侧明显。双耳粗测听力下降，颈部可及数个质软活动的小淋巴结。左颈部可闻及收缩期杂音，心肺体检未见明显异常。腹软，未及压痛及包块，肝脾肋下未及。双下肢中重度凹凸性水肿。

入院后评估患者炎症指标明显升高，同时存在中度贫血、低蛋白血症。超声心动图无异常，行结核、病毒等感染方面检查及腰穿等神经系统评估均无阳性发现。

眼科会诊认为眼底表现符合血管炎性疾病，耳鼻喉科会诊提示患者存在感音神经性听力下降。血管壁核磁显示右侧颈总、颈内动脉管壁弥漫增厚，病变累及颈动脉分叉。至此，考虑患者诊断为GCA的可能性大。

GCA又称颞动脉炎，欧美发病率高，约20/100 000，较少出现在50岁以下人群中，随年龄增长发病率逐渐升高，而在我国目前仍缺乏流行病学数据。GCA主要累及主动脉及其一级分支等"大动脉"以及头部、眼部（眼动脉、后睫动脉、中央视网膜动脉）、耳部血管等。

常以受累血管支配区域相应部位的症状为主要表现，如缺血（如头痛、头皮紧张）、眼部症状（如视力障碍、永久性视力丧失、眼肌麻痹）、中枢神经系统症状（如眩晕、卒中）等，部分患者可有发热，甚至可能为首发症状。

该病缺乏血清学标志物，容易漏诊误诊，特别是表现为眼、耳部症状时容易被忽视其实质为系统性血管炎性疾病的局部缺血表现，间歇性咀嚼无力（咀嚼无力，休息后减轻或缓解）就是经典的缺血性表现。以发热为主要表现甚至首发症状的GCA诊断主要依据血管检查发现血管受累的征象[3]。临床医生只有了解了该病的特点，才可能提高认知。

GCA的诊断目前仍沿用美国风湿病学会(ACR)1990年分类标准：

（1）发病年龄≥50岁；
（2）新发头痛；
（3）颞动脉病变如颞动脉触痛、搏动减弱；
（4）ESR≥50 mm/1h；
（5）动脉活检异常：活检标本示血管炎，其特点为单核细胞为主的炎性浸润或肉芽肿性炎症，常有多核巨细胞。

符合上述5条标准中的至少3条。颞动脉活检病理检查或血管造影对该病诊断的意义最大。近年来，一些新型影像诊断方法如正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、磁共振血管成像（MRA）、CT血管造影（CTA）、颞动脉超声的应用，也更有助于疾病的检出甚至早期发现。

本例患者PET-CT显示升主动脉及腹主动脉管壁增厚，不均匀放射性摄取增高，最大标准摄取值（SUVmax）2.5，右侧头臂干、左颈总、左锁骨下动脉管壁起始部不均匀放射性摄取增高，SUVmax 2.3。

以往认为GCA受累血管以主动脉弓上血管为主，近年来发现超过1/3的患者会出现降主动脉及以下的血管受累，故老年FUO患者如出现腹痛、下肢间歇性跛行等临床表现也需警惕GCA。GCA患者的发热症状多为低热，少见高热伴畏寒、寒战，因此，老年FUO患者应在问诊时注意询问有无眼耳部异常、其他缺血症状如间歇性咀嚼无力等，查体时关注头皮触痛、头皮结节、颞动脉有无突出或扩张、搏动消失或塌陷，双侧动脉搏动是否消失或不对称，颈部或锁骨下甚至腹部血管区域是否可闻及动脉杂音。

PMR多发于老年人，目前病因及发病机制尚不明确。临床多表现为近端肌群和颈肌的疼痛、僵硬等，常伴ESR增快和发热等非特异症状。GCA和PMR是老年人中常重叠出现的两种疾病，国外报道约40%~60%的GCA的患者在最初诊断时可合并PMR，而16%~21%的PMR患者可进展为GCA，尤其多出现于未经治疗的患者，两种疾病可同时出现、可单独出现，或发病之间存在一定时间间隔。有学者认为，PMR是一种未出现明显的血管炎或因不明调节机制抑制而未发生血管炎的局限性或不成熟的GCA。

但在治疗上，PMR和GCA有所不同。PMR对中小剂量糖皮质激素（以下简称激素）的治疗反应好，而GCA患者需要足量激素及免疫抑制剂治疗，对于引起重要器官功能受损的病例（如合并急性视力、听力丧失、颅内血管事件起病），甚至需给予激素冲击治疗。临床工作中，如以PMR起病的患者，症状及炎症指标对中小剂量激素治疗反应不佳时，则需重新评估PMR诊断。

考虑本例患者受累动脉范围较广，全身炎症状况较重（贫血、低白蛋白血症突出），且眼、耳等器官功能明显受损。故予以足量激素口服（泼尼松50 mg/d）及环磷酰胺静脉输注治疗（0.4 g，每周1次），1周后患者发热、头痛、肌痛症状明显缓解，听力、视力亦较之前明显好转。

老年FUO患者中，肿瘤性疾病比例较高。结缔组织病发生的基础是机体免疫控制、调节功能异常，国内外文献均报道了自身免疫病患者罹患恶性肿瘤的风险明显高于免疫功能正常人群。而GCA和/或PMR常被认为副肿瘤免疫综合征的一种。国外的长期随访病例研究显示，与普通人群相比，诊为GCA者肿瘤发生率升高；且肿瘤发生率显著升高主要出现在GCA诊断1年以内。疾病谱方面，多种实体瘤、血液系统肿瘤均有报道。

在出现以下情况时尤其需注意在诊断和后续随访中排查肿瘤：

（1）恶病质或肿瘤标志物升高：患者存在乏力、纳差、体重明显下降、盗汗等症状；或肿瘤标志物异常升高。

（2）网状内皮系统增殖表现或不明原因包括：患者出现淋巴结肿大（浅表、重要脏器周围）、肝大、脾大，需警惕淋巴瘤可能；实体肿瘤早期可仅表现为单发或多发、大小不等、纵隔或腹盆腔的实性包块，PET-CT提示高摄取，应行肿物活检明确。

（3）常规治疗效果不佳：如常规治疗后症状未控制甚至加重，抑或症状控制后常反复，需筛查潜在恶性肿瘤。

患者入院前曾有一过性呕吐、腹泻，父亲罹患结肠癌，故住院期间除筛查肿瘤指标外，亦对消化道进行了评估。结果发现，CA125（113.5 U/ml），神经元特异性烯醇化酶（NSE）（19.6 μg/L）升高，余肿瘤标志物正常，大便潜血3次阳性，1次阴性，遂进一步行胃肠镜检查，未发现明确肿瘤证据。而行PET-CT，一方面是为评估是否存在大血管病变及范围，另一方面也对全身恶性病变进行了排查。患者出院后，已嘱其门诊密切随访，指导下一步药物治疗的调整，并定期行肿瘤筛查。

患者既往高血压病史，未服药。入院后监测血压140~160/60~75 mmHg，行心电图、超声心动图等检查无特殊，颈部、下肢动脉超声提示均可见动脉粥样硬化斑块形成。予以足量激素治疗后，血压、血糖均较前升高。

分别予以加强监测和加用降压、降糖治疗，并嘱其出院后继续监测，于当地医院密切随诊以指导血压、血糖药物的调整，并且预防感染。

老年患者的疾病表现时常不典型，症状偏轻甚至没有临床症状，容易掩盖真实病情。在寻找发热病因诊断的同时，还需关注患者的共病控制情况以及治疗本身给患者带来的影响。临床工作中，老年人常常合并一种甚至多种疾病，例如高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、动脉粥样硬化症等代谢综合征，以及慢性支气管炎、关节炎、骨质疏松症、精神心理疾病、衰弱等等慢病。

由于GCA治疗中涉及长期激素应用，因此对于代谢综合征各方面及骨质疏松、关节症状、预防肺部感染等需要尤其关注，加强管理和对老年患者及家属的疾病宣教，必要时还应与当地医院医生或相应的社区医生、家庭医生直接沟通，共同管理患者。

综上所述，GCA在老年人FUO中占有重要地位，并且与PMR、肿瘤存在不同程度的关联。人口老龄化趋势不断加重，GCA的患病率也在不断升高，作为一种可控性的良性疾病，及时诊断及治疗可显著改善患者症状。然而目前国内对于此类疾病认识仍有欠缺，因此提高对该病的认识，早诊断，早治疗，可显著改善患者预后、减轻社会经济负担。

参考文献（略）
出处：张昀,曾学军.中华内科杂志, 2018,57(3) : 221-222.

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