导语：甲氨蝶呤相关的淋巴增殖性疾病导致的器官损害及功能障碍，严重时可出现严重肝肾功能衰竭，危及患者生命。一八八六年，德国韦尔首先报告了一种流行性出血热黄疸，即外耳病，后来证实为黄疸出血性钩端螺旋体病。

一、甲氨蝶呤相关的淋巴增殖性疾病，主要的病因是什么？发病机制如何？

1、病理病因

钩端螺旋体(Leptospira)是导致这种疾病的主要原因。鱼钩形状为12-18个螺旋，两端有钩，具有主动旋转运动，穿透力强。在兔血清氧培养基中，钩虫生长缓慢，而在敏感动物(豚鼠，金仓鼠)中接种则显著提高了阳性检出率。体外条件适宜，能存活1-3个月，但对冷、干及一般消毒剂十分敏感。钩端螺旋体目前主要按血清反应分类。目前国内已有18组70种不同类型的钩端螺旋体分类， DNA探针技术已初见成效。

鱼钩经皮肤侵入人体后，可以通过淋巴系统或直接进入血液循环而繁殖，并产生毒素，从而引起全身毒血症状群。侵袭性钩端螺旋体在人体各器官中分布广泛，但其数量与器官损伤程度不完全一致。钩端螺旋体病本身并不具有直接的致病性，但其与器官组织的相互作用是引起组织损伤和毛细血管损伤的主要原因。疾病发展过程中，各重要器官功能严重失调。

2、发病机制

近几年来，人们对钩体病的发病机制提出了新的见解。研究表明，钩端螺旋体病在进入人体后，被巨噬细胞吞噬溶解，释放出一种名为Na-K-ATPase的糖蛋白成分，起到抑制Na-K-ATPase的作用。其作用机制与钩端螺旋体病患者电解质不平衡、心律不齐及腹泻密切相关。由于Na-K-ATPase各组分对Na-K-ATPase各异构体的抑制效果相同，因此Na-K-ATPase是该毒素的特异性靶标。

最近发现脂质过氧化现象在钩体病的发病机制中起着重要作用。还有证据表明，上皮细胞外膜的某些组分可能直接参与钩端螺旋体病的诱导和维持免疫机制。

二、患有甲氨蝶呤相关的淋巴增殖性疾病，主要的症状有流感伤寒型，少尿，蛋白尿等

1、心律不齐

近几年来，人们对钩体病的发病机制提出了新的见解。研究表明，钩端螺旋体病在进入人体后，被巨噬细胞吞噬溶解，释放出一种名为Na-K-ATPase的糖蛋白成分，起到抑制Na-K-ATPase的作用。其作用机制与钩端螺旋体病患者电解质不平衡、心律不齐及腹泻密切相关。由于Na-K-ATPase各组分对Na-K-ATPase各异构体的抑制效果相同，因此Na-K-ATPase是该毒素的特异性靶标。潜伏期为1-2周，最长4周为钩端螺旋体病。

2、发热

初期可出现发热、肌痛(尤其腓肠肌痛)、全身无力、结膜充血、淋巴结肿大等症状，表现为“三证”即感染性中毒症状“三证”。病程3-10天，患者常出现器官损害症状。按临床表现分为伤寒型、肺型、黄疸型、肾衰竭型、脑膜脑炎型等。这些肺出血热患者可分为普通肺出血热和弥散性肺出血热，后者病情危重，病死率高。

3、蛋白尿

钩端螺旋体肾病可合并流行性伤寒、黄疸出血性钩端螺旋体病，若单独发病，则为肾衰。以少尿症、蛋白尿、少量白细胞、红细胞及小管型为主要临床表现。部分重症患者病情加重，出现无尿、酸中毒、肾衰竭及尿毒症。钩端螺旋体肾病一般预后较好，大部分病人恢复性少尿症。

三、甲氨蝶呤相关淋巴增生性疾病主要与重型病毒性肝炎、流行性出血热鉴别

1、重型病毒性肝炎

严重肝炎可有深层黄疸，出血倾向，肾功能损害(肝肾综合征)，易与钩端螺旋体病混淆。除了流行病学特征外，主要的鉴别要点是：病原类型。肝脏感染严重，中毒症状轻微，但消化系统症状明显，结膜充血少见。腓神经肌肉无压痛重度肝脏疾病进程较慢。

2、流行性出血热

发生寒战，发热，出血，肾损伤，约20%的病人有腓肠肌痛，压痛，类似钩端螺旋体病。但是， EHF常表现为明显的头、眶、腰痛，面部、颈部、胸部充血，结膜、口腔粘膜充血水肿，皮肤粘膜淤血，胸腔、腋下淤血搔痒。退热后症状加重。黄疸非常罕见，在尿中常有膜状物质。血清学检查可检出相应的特异性抗体。

3、急性肾小球肾炎

水肿，血尿，蛋白尿，红血球，白血球和尿管类型。肾功能损害常发生，严重者可发生血氮。而钩端螺旋体病未见明显发热、早期感染及中毒症状，并有出血、黄疸等临床表现。

四、甲氨蝶呤相关淋巴增生性疾病，一般通过实验室检查和特异性检查进行诊断

1、常规检查

（1）血常规

白细胞轻至中度增高，多呈(10-20)×109/L，黄疸出血类型可达60-109/L，中性粒细胞可占80%-95%。增加 ESR。肾损害时， Bun和 SCR升高。

（2）尿常规

在早期尿液中可以发现少量蛋白，红细胞，白细胞和小管。

（3）血液生物化学

结果显示，肾衰患者血浆钾、钠水平均低于正常，部分患者血浆钾、钠水平低于单纯性急性肾小管坏死患者。这可能与肾上腺皮质素分泌过多钾有关。

2、特定诊断测试

（1）凝血试验(显微凝集试验)

将标准的钩端螺旋体菌株作为抗原与病人血清混合，镜下观察抗原的变化。在特异性抗体存在的情况下，会出现凝集现象。本试验具有特异性，是目前诊断本病最常用的方法。发病后7~8天，阳性检出率一般逐渐升高。血浆浓度大于1∶400，双组分血浆浓度增加4倍以上。

（2）酶联免疫吸附试验(ELISA)

该法特异性强，比凝血试验阳性反应早，敏感性高。应该把它推广到有条件的地方。

（3）单克隆抗体

杂合肿瘤技术在特异性和敏感性方面优于常规血清免疫诊断产品。同时该方法产量高，易于标准化，对钩体特异性诊断具有一定的参考价值和应用前景。

3、治疗方法

（1）药物治疗

一般而言，与钩体病有关的肾病是在病程的第四天发生的，因此一旦怀疑有钩体病，应立即首选青霉素 G。使用越早，效果越好。对钩端螺旋体病有较快的治疗效果。一般的剂量是400000 u，肌肉注射，6-8小时一次，7-10天一次。部分病人在治疗后出现巨结肠反应(治疗后反应加重)。在第一次注射后0.5-4小时内常出现 Hirschsprung反应，表现为突然的寒战、高热或特高热，随后出现出汗和突然的退烧。严重的可发生低血压或休克。为减少或避免好时反应，应将青霉素的首次剂量降低(50,000-200,000 U)，然后再提高剂量。对于青霉素过敏者可使用多西环素，尽量不要使用危害肝肾功能的药物，如四环素、庆大霉素等。

钙内流引起的细胞内钙超载是缺血再灌注损伤的主要原因。可见，钙通道阻滞剂维拉帕米动脉内注射，强效利尿剂静脉滴注治疗钩端螺旋体相关急性肾功能衰竭，能提高肾小球滤过率，降低血清肌酐，增加尿容量。

（2）腹膜透析

通常情况下，钩体螺旋体病相关性肾衰患者可以进行腹膜透析，但当发生严重氮血症或/及肠瘫时，应考虑血液透析。若配合静脉应用高营养补品，效果更佳。低剂量肝素透析或不透析均可用于出血倾向患者。对肝、肾功能不全的严重钩端螺旋体病患者，上述治疗可以明显降低病死率。

4、预后

钩端螺旋体肾病一般预后较好，大部分病人可因少尿、多尿而缓慢恢复。

结语：做好食品卫生和个人卫生，防止鼠粪污染食物，不能用手摸鼠及其粪便。预防大鼠、小鼠咬人的动物实验研究在中国的大多数农村地区都有养猪的习惯，因此要避免与人畜密切接触，注意个人卫生，防止被感染。