马洁娴教授分享了American Society of Hematology发表的一篇题目为“Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure—what to do?（弥漫性大B细胞淋巴瘤：R-CHOP治疗失败后，该怎么办？）”的文章[1]。该综述探索了利妥昔单抗加环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙（R-CHOP）治疗失败的DLBCL患者的原因及可考虑的治疗方案，具有良好的指导意义。

DLBCL是最常见的淋巴瘤，占所有淋巴组织增生性疾病的25%。R-CHOP是DLBCL患者的标准治疗方法。约50%-60% 的患者可通过当前标准治疗治愈，但仍有约40% ~ 50%的患者治疗后出现难治或复发。其中，约15%~25%的患者是原发难治(治疗期间或治疗后进展)，约20%~30%的患者在完全缓解(CR)后复发，还有一些患者（<5%）没有达到CR，而只有部分缓解（PR）（图1）。

图1 R-CHOP化疗后DLBCL患者的结局

R-CHOP难治性患者：大多数难治性淋巴瘤患者表现为双重打击淋巴瘤(MYC-BCL2重排)（DHL）或双表达淋巴瘤(MYC-BCL2高表达)（DPL），其临床表现更具侵袭性。针对DHL或DPL的研究得出结论，患者的预后较差，R-CHOP可能不是治疗优选。

早期复发的患者：早期复发通常定义为诊断后一年或治疗结束后6个月的复发。虽然这些患者通过治疗实现了CR，但随后快速进展，淋巴瘤细胞对之后的治疗没有缓解，这可能与遗传基因的异质性有关。

晚期复发的患者：与难治性患者或早期复发的患者相比，晚期复发患者对挽救性化疗的反应更好，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更长。然而，在诊断时或CR发生时，并无方法能够识别出可能复发的患者，更不能区分早期和晚期复发。

图2 R-CHOP疗法失败的患者，建议的治疗策略

难治性患者的治疗策略：目前，尚无方法区分出难治性患者，患者通常会在一线接受R-CHOP标准治疗。然而，鉴于DHL、THL或DPL患者的预后较差，将重点放在它们身上，并尝试改善其一线治疗方案。

强化R-CHOP是相对更有效的治疗方案。在一项回顾性分析中，MD Anderson小组共研究了129例接受R-CHOP、剂量调整的利妥昔单抗加依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素（DA-R-EPOCH）或利妥昔单抗加超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松与大剂量甲氨蝶呤-阿糖胞苷（R-hyperCVAD/MA）交替治疗的DHL患者，发现接受DA-R-EPOCH或R-hyperCVAD/MA治疗的患者结局更好。与R-CHOP相比，R-hyperCVAD/MA与较高的CR率显著相关，而DA-R-EPOCH治疗EFS更长。但是，强化治疗方案并不适合所有患者，并可能与更高的毒性相关，因此，治疗高危患者更宜选择R-CHOP以外的方案。目前，几种调节MYC表达或活性的药物正在临床开发中。

复发患者的治疗策略：目前，尚未确定复发性DLBCL患者的标准方案。为了在挽救治疗后延长PFS，应考虑维持治疗。

PR患者的治疗策略：PR患者可能会进展，需在进展之前进行治疗。通常会给予患者一种标准的挽救方案（R-DHAP、R-ICE或R-ESHAP），然后进行自体移植。

对于DHL或DPL来说，R-CHOP似乎不是一个好的治疗方案，但目前尚无更好的解决方案。虽然靶向MYC和BCL2的新药备受期待，但可能需要很长实践才能制定出良好的方案。对于复发患者，目前用于维持CR的免疫调节剂是一种可能适用于老年和年轻患者的策略。

在马洁娴教授的精彩解读后，又分享了所在中心对的高危DLBCL进行自体造血干细胞移植的一些经验。随后多位专家就R-CHOP治疗失败DLBCL患者的治疗方案展开讨论。徐璐教授表示，DLBCL确实有一定比例的复发难治性患者，复发患者的治疗一直是临床研究的热点，全球已陆续出现嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）、抗体偶联药物（ADC）、双抗、其他新型抗体或小分子药的上市或临床数据，临床还需探索怎样选择合适的武器。随后，刘艳艳教授表示，R/R DLBCL患者在挽救治疗中存在很多困惑，目前有很多新药和治疗方案在研究中，也显示出可延长生存期，希望这些临床研究中的获益可以成为临床实践中的生存获益，DLBCL异质性强，不同类型的DLBCL发病机制不同，在选择药物和治疗方案时也会有所不同，近些年也有一些基因组相关的研究已经初步显示出治疗优势，期待有更多好的文献，中国人自己的研究，来回答临床的问题。

截至临床截止日期，随机组（Pola+BR和BR）的中位随访时间分别为48.9个月和48.3个月，扩展组的中位随访时间为15.2个月。

在随机组中，独立评审委员会（IRC）评估的Pola+BR vs BR的显著生存获益持续存在 （中位PFS 9.2个月 vs 3.7个月[HR，0.39; 95%CI，0.23-0.66; P<.0003]）（图4-A）。

在扩展组中，IRC评估的中位PFS为6.6个月（图4-B）。

图4 Kaplan-Meier生存曲线：随机组PFS（A）、扩展组PFS（B）

在随机组中，IRC评估的Pola+BRvsBR的中位OS为12.4个月 vs 4.7个月 [HR，0.42; 95%CI，0.24-0.72；P=.001])（图5-C）。

在扩展组中，IRC评估的的中位OS为12.5个月（图5-D）。

图5 Kaplan-Meier 生存曲线：随机组 OS （C）、扩展组 OS （D）

在扩展组，IRC评估的ORR为41.5%，CR率为38.7%；在随机组，IRC评估的Pola+BR组与BR组BOR率分别为62.5%和25.0%，最佳CR率分别为52.5%和22.5%。

本研究随访时间更长，并未观察到新的安全性问题。

表1 疗效结果摘要