目前，全球已经鉴定出乙肝病毒（HBV）基因型共有9种（A至H），一种推定基因型（J）和至少35种亚型。HBV变异和HBV生命周期有哪些关联性？抗药性变体如何？TLR的作用又是什么呢？哪些是有希望的乙肝新靶点，带着这些科研人员常遇到的问题，小番健康一一简要科普。

乙肝药物开发常见问题，哪些有希望靶点，走进本届欧肝会？

HBV变异：世界上，任何一种病毒都可能发生变异，乙肝病毒变异也可能通过不同的机制，在其复制周期中出现。比如，由宿主APOBEC（载脂蛋白 B mRNA 编辑酶）酶诱导的胞嘧啶脱氨；pgRNA转录过程中掺入的错误；宿主DNA修复失败机制；HBV Pol的易错活性（在依赖于RNA或DNA的DNA聚合期间）；产生不同的HBV形式（如HBV dslDNA和可以产生新融合蛋白的剪接形式）以及病毒重组等。

HBV抗药性变体：核苷（酸）类似物（NAs）被研究人员设计并获准在HBV领域，NAs主要通过靶向其RT域来抑制HBV Pol的活性。NAs这种方法主要缺点是，长期使用会出现耐药突变。耐药性的发展，是由原发性HBV Pol（RT域）突变引起的，它可以影响NAs的识别和结合，因而允许HBV复制，但与野生型HBV菌株相比，适应性下降。这些主要突变，通常还伴随着补偿性突变，这些突变可以恢复和改善受主要突变影响的HBV适应性，以上就是HBV抗药性变体简单介绍。

Toll样受体（TLR），可能在清除乙肝病毒中发挥着真正作用！全球关于TLRs和HBV之间的相互作用研究有很多，但还没有让人信服的证据表明，TLRs能够真正识别HBV蛋白、HBVRNA和HBVDNA。虽然TLR介导的先天免疫，没有被HBV感染激活或仅仅只被弱激活，但TLR系统的实验激活却可以在体外和体内抑制HBV复制。

有希望的新靶点：2021年欧肝会刚结束，查阅研究人员提交的不同乙肝新靶点中，可以看到RNA干扰（RNAi）机理的在研乙肝新药提交的新进展是比较丰富的。RNAi，它是一种天然存在而且在生物学上保守的特定转录后基因沉默机制。RNAi，可以直接靶向乙肝病毒转录本并诱导其降解，从而导致基因沉默。我们看到的杨梅制药的AB-729，也是基于RNAi这项技术开发的。

除了RNAi这种基因沉默技术外，还有一种有希望的基因沉默是反义寡核苷酸（ASO）。它是结构上8至10个核苷酸的单DNA链，经过修饰来抵抗核酸酶，通过RNase H1 诱导细胞核和细胞质内的目标HBVRNA裂解。全球已有许多针对乙肝领域的RNA干扰新药，目前正在进行2期临床试验之中。

小番健康结语：靶标选择主要来源于乙肝病毒复杂的生命周期不同步骤，例如，乙肝病毒进入抑制剂（代表性研究药物Bulevertide，贺普拉肽和HH-003）、RNA 干扰 (RNAi) （如JNJ-3989、RG-6346、AB-729和VIR-2218）、衣壳组装调节剂或称核心蛋白变构调节剂（CpAM，RO7049389、GLS4、JNJ-6379、Vebicorvir、ALG-000184）；

核酸聚合物 (NAP，REP 2139或REP 2165，ALG-010133) 、类法尼醇 X 受体 (FXR) 激动剂（ASC42，EYP001）、免疫疗法药物分类一，TLR7激动剂（GS-9620 (Vesatolimod) ），TLR8激动剂（GS-9688），新增Immunocore公司研发（新型双特异性蛋白质免疫疗法，IMC-I109V）；分类二，治疗性疫苗类，包括ABX-203 (HeberNasvac) 、GC1102、VIR公司（VIR-3434）等。后续将简单梳理，上述不同机理药物开发前景。