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随着社会的高度发展，社会因素、环境因素、饮食因素等严重威胁着人类的健康，越来越多的人患上癌症。根据国际癌症研究机构(IARC)发布的数据显示，2020年全球新增癌症病例约1930万，其中死亡患者约996万。乳腺癌已经超越肺癌，成为女性群体中的高发癌症。

2022年4月，在河南郑州举办的中国肿瘤大会上，中国抗癌协会专家介绍：肿瘤现在已经严重威胁到人类的生命和健康，特别是对于中国人，世界上平均每4个肿瘤患者其中就有一个是中国人。

专家强调：根据数据统计，我国每天因肿瘤而死亡的人数达8000人，每年因肿瘤而死亡的人数达260万。

这个数据无疑是相当庞大的。虽然癌症是很难被攻克的一种疾病，但人类对于攻克癌症的探索从未停止。科学家们针对不同的癌症也研发出了很多有效的治疗方法。近些年，PD-1免疫疗法在癌症领域应用的成功让很多癌症患者看到了希望。

特别是近期，首款国产PD-1不限癌种药物“斯鲁利单抗”的上市，给医学界以及众多癌症患者带来了希望。

PD-1是一种分子免疫抑制剂，临床中主要被应用于治疗肿瘤。药物作用的原理是通过重新激活患者体内的T细胞、B细胞、单核细胞，增强体内T细胞的免疫能力，杀死癌细胞，从而起到抗癌的作用。而这种治疗癌症的方法被称为PD-1抑制剂免疫疗法，它是目前治疗癌症较为有效的一种治疗模式。

本批次上市的斯鲁利单抗药物是由我国自主研发创新且不限癌种的免疫抑制剂。虽然在此之前，国内已经上市过7款该种药物，但在市场中投入使用的这些PD-1药物均存在着癌种的限制，且需要严格遵守着一定的使用范围。那么，此次国产上市的斯鲁利单抗有何不同？

目前，国内市场中PD-1免疫抑制剂竞争激烈，各个国家的药企均在积极布局发展。在斯鲁利上市之前，2017年美国FDA就曾批准了一款PD-1药物，用于MSI实体瘤的治疗，不过该药物还处于临床开发的阶段。在国内，市场上也只有思路迪或先声药业开发的PD-L1（恩沃利单抗）在去年11月被获准用于对MSI晚期实体瘤的治疗。

而此次的“斯鲁利单抗”药物是在今年3月22日才获得国家药监局批准的，它的研发策略也正是针对MSI实体瘤的。主要应用于经治疗后失败、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型的实体瘤治疗。目前市场中，已有的药物对于MSI实体瘤的治疗均存在癌种的限制。而斯鲁利单抗最突出的作用在于，不限癌种。只要符合以上MSI实体瘤的发病情况，在治疗上都可以使用这种药物。

(参考自2022年《医学界》论坛发表的论文——PD-1之王的成功秘诀）

什么是微卫星不稳定性（MSI）？

微卫星是人体基因组中的一类短串联的重复DNA序列，具有群体多态性。MSI是微卫星的不稳定性。它的发生则是由于肿瘤组织的DNA错配修复出现了功能性的缺陷而导致。

MSI在临床的某些癌症检测中有着重要的作用。比如由于林奇综合征缺陷而导致的癌症就可以使用MSI进行筛查。林奇综合征是一种典型的由于DNA错配修复而引起的功能性缺陷，且具有家族遗传性。根据研究发现，携带有林奇综合征缺陷基因的人，罹患癌症的风险较高，特别是卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌。

数据显示，世界上每300人就有一位林奇综合征缺陷的基因携带者。如果患者患有以上癌症，医生则可以使用该种筛查方法，给予MSI类型的癌症患者最佳的治疗方案。

而目前市场上大多数PD-1分子免疫抑制剂对于癌种均有一定的限制，因此，斯鲁利单抗的出现才受到了广泛的关注。

PD-1制剂是免疫检查点抑制剂的一种。免疫检查点抑制剂是世界上最受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，截至目前，此类药物的研究和临床应用已经获得飞速发展，且已获批在多种肿瘤中应用。免疫检查点是一种免疫抑制分子，它是通过阻断免疫抑制分子，重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，从而起到抗肿瘤的作用。

目前应 用于临床的免疫检查点抑制剂主要包括三类:CTLA-4抑制剂、 ＰD-1抑制剂、PD-L1 抑制剂。

PD-1制剂作用于免疫应答的效应阶段，在目前临床的肿瘤治疗中较为广泛。PD-1制剂主要有纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。前者主要适用于以下几种癌症：不可切除或转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、转移性小细胞肺癌、难治性经典霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌。

帕博利珠单抗主要适用于：不可切除或转移性黑色素瘤、转移性非小细胞癌、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌、难治性经典霍奇金淋巴瘤、难治性纵隔大 、Ｂ细胞淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌、复发性局部晚期或转移性胃癌及胃食管连接部腺癌、复发或转移性宫颈癌、肝细胞癌、复发性局部晚期或转移性 、Merkel细胞癌。

PD-1的治疗效果如何？

以肺癌为例。肺癌是死亡率最高的肿瘤，近年来随着医学技术的发展，有部分患者经过基因检测是可以服用靶向药的，服用靶向药的患者抗癌的有效率可高达60%-80%。但这部分患者仅占全部患者的40%。而另外的60%的患者，则没有靶向药可以用。

这些不能使用靶向药的患者只能选择传统治疗的模式，而传统模式对于控制癌症的有效率仅有15%~35%左右，生存率也极低。PD-1制剂的上市则给这些患者带来了福音，相对于传统治疗，PD-1免疫治疗则更为有效，不仅大大提升了患者的生存率，而且副作用还比较小。

根据研究显示，使用PD-1治疗的非小细胞肺癌患者，5年的生存率可达16%，是传统疗法治疗生存率的近3倍。此外，使用PD-1治疗癌症生存率较高的癌症还有黑色素瘤34.2%，肾细胞癌27.7%，均是传统治疗生存率的2倍以上。

临床中，免疫检查点抑制剂对于癌症患者的治疗发挥着极大的作用。除了PD-1抑制剂以外，CTLA-4抑制剂、PD-L1抑制剂也发挥着不错的效应。不过，相信大家在用药的同时，也担心这些药物的副作用的问题。

(参考自2019年《现代诊断与治疗》期刊出版的论文—PD-1单抗治疗非小细胞肺癌的疗效及对免疫功能的影响)

作为治疗癌症的有效药物，CTLA-4抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂无疑为广大患者带来了生存的希望。但由于患者的体质的不同，也不可避免地会产生一些不良反应。免疫检查点抑制剂的不良反应主要表现在内分泌上，涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，可能会引起相应的内分泌功能紊乱。

垂体炎是免疫检查点抑制剂治疗中最常见的一种内分泌不良反应。在涉及免疫检查点抑制剂治疗的6472例患者中的研究中发现，有85例患者产生了垂体炎。另有分析显示，单药治疗中CTLA-4抑制剂诱发垂体炎的发生率较高，约为患者总数的3.2%；PD-1抑制剂诱发的垂体炎发生率仅为0.4%；PD-L1 抑制剂的发病率则<0.1%。

免疫检查点抑制剂所产生的垂体炎常见症状为头痛和疲乏。其他症状包括有神经精神症状、视觉障碍、失眠、胃肠道症状、性欲减退、体重减轻等。神经精神症状则表现为多种多样，如出现幻觉、记忆力减退、情绪波动、意识模糊等。占位效应所引起的视力障碍或尿崩症则比较罕见。

值得注意的是有些患者还可能发生肾上腺危象，严重者可危及生命。典型症状有低血压或休克、发热、厌食、恶心、呕吐、意识障碍、电解质紊乱如低钠血症和高钾血症等。

由于通过免疫检查点抑制剂治疗而产生的垂体炎患者在男性中更多见，常见于60岁以上的男性，比女性的风险高2~5倍。

此外，甲状腺损伤也是免疫检查点治疗的一种内分泌不良反应。最常见于PD-1 抑制剂的治疗中。相关甲状腺损伤通常在用药后的几周至几个月内发生，最常见的表现是乏力、疲劳等。

在临床中，多数患者早期无明显症状，部分患者病程中出现甲状腺毒症向甲状腺功能减退的转变。研究表明免疫检查点抑制剂治疗引起甲状腺功能障碍的发生率为6%~20%，其中PD-1抑制剂治疗引发甲状腺功能紊乱的发病率约为5%~10%，略高于PD-L1抑制剂和CTL4-1抑制剂的治疗。且甲状腺损伤易发生于女性或者年龄较轻的群体中。

患者通常在应用免疫检查点抑制剂两周后，会出现无法解释的乏力、体重增加、畏寒、抑郁等症状。

糖尿病是免疫检查点抑制剂治疗中相较少见的内分泌不良反应，也是比较常见于PD-1抑制剂的治疗中。这种不良反应通常发生于药物使用后几周至1年内。临床表现无特异性且个体间差异显著，轻者可仅表现为血糖升高，严重者可出现糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒。

根据临床发现：使用PD-1抑制剂治疗后，糖尿病的发生率<1%；少数发生于PD-L1抑制剂治疗者中，接受CTLA-1抑制剂的治疗者中有个别报道。使用免疫检查点抑制剂治疗的患者中，发生糖尿病不良反应的确诊时间从药物开始使用后13天到504天不等。前6个月内发生的几率更大。因此，建议每个治疗周期开始前(2~3 周)患者可进行血糖检测，治疗结束则需每隔3~6周进行血糖检测。

免疫检查点抑制剂引起肾上腺皮质功能减退是更为相对少见的内分泌不良反应，常见于使用 PD-1抑制剂单药治疗几个月后出现，CTLA-1抑制剂单药治疗或联合治疗也可使这种不良反应提前出现。这种不良反应症状常与垂体炎类似，严重者可发生肾上腺危象。根据现有文献报道，免疫检查点抑制剂的单药治疗诱发自身免疫性肾上腺炎的发生率仅有0.7%。

随着科学技术的不断进步，医学领域也在不断寻求新的突破。PD-1治疗给很多癌症患者带来了美好的希望，而如今斯普利单抗不限癌种的出现，也预示着医疗水平的再度创新，相信未来，医学界将取得更多重大的突破，让人类终将战胜癌症。

【1】PD-1之王的成功秘诀 .医学界.2022,1.10

【2】PD-1单抗治疗非小细胞肺癌的疗效及对免疫功能的影响.[J]. 廖怡锋, 吕维泽.现代诊断与治疗.2019,0(11)

【3】免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）.[J] 杨涛、赵家军.中华内分泌代谢杂志.2021，37（1）

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