基因治疗的实质(基因治疗的实质是什么)

在创新药内卷的当下，唯有新靶点、新药物和新技术，才能消除如今医药行业面临的困境。

例如，近年来迅速崛起的基因治疗，就是一项吸引药企和资本争相涌入而且具有“降维打击”特性的新技术。

真正治愈疾病、延伸更多疾病领域，是业内给予基因治疗的极大认可，也是其备受青睐的底层逻辑。

一、基因治疗对于传统药物的“降维打击”

医药作为典型的技术驱动型行业，源源不断的技术创新是其发展的基础。

从过去的化学小分子药物，到以单抗为代表的生物药大分子药物，再到如今被寄予厚望的基因和细胞治疗，人类从未停止对前沿技术、对解决临床未满足需求的探索和突破。

作为前沿技术的基因和细胞治疗（GCT），被誉为是继小分子药物、抗体药物之后的第三次生物医药革命，不仅治疗效果和适用范围都优于传统药物，而且在目前没有治疗方法或疗效不佳的领域大有作为，是目前生物医药领域最具前景的发展方向。

对比来看，传统小分子药物和抗体药物是在蛋白质水平进行调控，本质上存在一定的局限性。例如，可成药的蛋白质靶点选择较少、早期药物开发和筛选过程复杂、需要反复用药甚至还会复发等。

基因治疗示例 资料来源：公司公告，民生证券研究院

而基因治疗的本质是在基因层面发挥作用，能从源头上解决疾病的发生，克服了传统小分子药物在蛋白质水平发挥作用的不足，尤其对于治疗致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点或疾病具有独特优势，在癌症、遗传病、罕见病以及其他严重或难治性疾病的治疗方面开拓了全新领域。

通俗的说，基因治疗是将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿基因缺陷或基因异常导致的疾病。简言之，就是通过输入基因来治疗疾病。

基因治疗简介 资料来源：华泰证券研究所

从分类来看，按治疗途径的不同，基因治疗可以分为DNA治疗、RNA治疗，其中DNA治疗又分为离体和体内两种途径。

离体途径通常是利用自体或同种异体的细胞在人体外进行基因修饰，再将修饰后的细胞回输入人体内。例如，通过修饰自体T细胞回输治疗癌症的CAR-T细胞治疗就属于此类。

在体途径（基因治疗），则是将外源正常基因通过病毒载体或非病毒载体直接导入体内细胞来治疗疾病，根据导入载体的不同可分为病毒载体基因治疗和裸质粒基因治疗。

基于RNA的治疗，按照结构不同可以分为反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（siRNA、miRNA）、RNA激活（saRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA编辑（CRISPR）等。

基因治疗分类 数据来源：财通证券研究所

研发基因治疗产品，需要搭建高效的递送技术平台，才能通过递送载体将外源正常基因导入体内，而递送的技术难度非常高，但这也铸就了基因治疗的核心壁垒。

过去，基因治疗就曾因为缺乏安全有效的递送系统，使得基因治疗临床试验多次失败，甚至出现死亡病例，导致行业发展一度陷入“低谷期”。

之后，随着AAV（腺相关病毒）、慢病毒LV、逆转录病毒RV、单纯疱疹病毒等优质的病毒载体在基因治疗中应用的逐渐成熟，越来越多的基因治疗产品获批上市，行业景气度也逐渐上升。

二、拓展更多疾病领域，寻求突破“治愈性”

从1972年Friedmann和Roblin正式提出“gene therapy”概念至今，基因治疗领域已经有50年的发展史。

近年来，随着递送系统等关键技术的逐渐突破，基因治疗行业也迈入了从技术积累转向技术成果转化的发展阶段，爆发在即。

如前所述，基因治疗凭借在基因层面发挥作用的独特优势，在治疗效果和适用范围方面都优于传统药物，而且在癌症、遗传病、罕见病以及其他严重或难治性疾病的治疗方面也开拓了全新领域。

从全球研发管线布局来看，全球基因细胞治疗在研药物数快速增长。根据Pharmaprojects发布的《Pharma R&D Annual Review 2021》，2021年基因治疗在研活跃管线1589个，比2020年增加316个。

与此同时，基因治疗产品也频繁获批。根据弗若斯特沙利文报告显示，截至2020年6月，欧美已批准14个基因治疗药物。

以病毒载体基因治疗产品为例。

由于AAV（腺相关病毒）有着安全性高（基本不致病）、免疫原性较低、表达稳定及组织特异性表达等特征，成为体内基因治疗的重要载体。

例如，2012年获EMA（欧洲药品管理局）批准上市的格利贝拉（Glybera），是第一个在西方国家获准上市的载体类基因药物，就是由AAV衍生而来，用于治疗罕见性遗传病——脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD），开启了基因治疗新时代。

另外，美国FDA在2017年12月批准上市的Luxturna，是一种基于腺相关病毒载体的用于治疗遗传性视力丧失的儿童与成人患者的“体内给药型”基因治疗；由诺华公司研发的Zolgensma，也是一种基于腺相关病毒载体的体内基因治疗，于2019年获FDA批准上市，用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）。

同病毒载体相比，裸质粒载体也有着不少优势：免疫原性和毒性更低，不存在基因整合风险，给药途径方便，可直接注射给药，生产、运输过程便捷，有利于进行大规模生产。

从作用机制看，裸质粒基因治疗是以裸质粒作为目的基因载体开发药物，通过裸质粒载体将外源基因导入靶细胞，胞内表达患者自身缺失基因并产生相应蛋白来治疗疾病。

例如，日本PMDA在2019年有条件批准上市的Collategene，就是全球首个重组人肝细胞生长因子裸质粒基因治疗产品，适应症为闭塞性动脉硬化症和血栓闭塞性脉管炎。

国内方面。2021年11月在北交所挂牌上市的诺思兰德，目前有一款在研的裸质粒基因治疗产品——NL003，主要开发适应症为严重下肢缺血性疾病（CLI），包括静息痛和溃疡患者，也可进一步开发间歇性跛行的下肢缺血性疾病适应症。

从罕见病到常见病，尤其是目前没有治疗方法或疗效不佳的领域，基因治疗也在发挥着区别于传统药物的从“根源”上治愈疾病的核心差异和优势。

以具有较大患者群体的遗传病之一的血友病为例。

BioMarin公司开发的valrox（BMN270），就是一种使用AAV5病毒载体递送表达FVIII的转基因的基因治疗，其优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达FVIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射，意味着血友病治疗将进入“一针治愈”时代。

目前，EMA已经受理了valrox用于治疗重度A型血友病成年患者的上市申请，有望成为全球首个血友病基因治疗。同时，BioMarin计划2022年第二季度向FDA重新提交上市申请，随后FDA将进行六个月的审查。

此外，根据毕马威报告显示，基因治疗还有望改变包括高血压、2型糖尿病和心脏病等长期、复杂的多基因遗传病在内的很多疾病的临床结局。

随着商业化的不断推进，基因治疗行业前景持续向好。

根据Frost&Sullivan的预测，基因治疗药品的销售额预计从2013年的5亿美元增长到2022年的36亿美元，CAGR达到24.5%。同时，根据Coherent Market Insights的估测，全球基因细胞治疗市场将从2017年的60亿美元增长至2026年的350亿美元，年均复合增长率达22%。

三、奔涌的“蓝海”，时代的赛道

基因治疗展现出的治疗优势和极具潜力的前景，吸引了诸多全球制药巨头和资本纷纷入局.据统计，目前全球前二十大制药公司中已有约80%正在布局基因细胞治疗领域。

例如，拜耳于2020年10月宣布斥资40亿美元收购基因治疗公司AskBio rAAV平台及其rAAV合同开发和制造组织的能力、Thermo Fisher以17亿美元收购Brammer Bio、Catalent斥资12亿美元收购Paragon Bioservices等等。

国内方面，在当下医药行业掀起创新浪潮、资本向创新倾斜的时代背景下，不少药企争相涌入基因治疗赛道。

诺思兰德：主要专注于基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药物研发、生产及销售，目前拥有裸质粒基因治疗药物、目的基因筛选及工程菌构建等6个研发平台，在研管线中拥有7个基因治疗药物，其中研发进度最快的是处于临床Ⅲ期的重组肝细胞生长因子裸质粒NL003，适应症为下肢缺血性疾病（CLI）：缺血性溃疡、静息痛、间歇性跛行。

诺思兰德基因治疗药物研发进展 资料来源：公司公告，民生证券研究院

除此以外，由于基因治疗的技术壁垒较高，对研发和生产的要求远远大于传统药物，例如质粒规模化生产难点较多、cGMP病毒开发生产挑战较大，因而对CDMO企业外包研发和生产的需求较大。

CTDMO方面，目前国内主要玩家较少，处于跑马圈地的态势，药明康德以65.7%市占率奠定龙头地位，和元生物与金斯瑞生物科技分别以0.22亿美元、0.06亿美元收入占据8.7%、2.5%的市场份额，位居二、三位。

药明生基是药明康德旗下专注于细胞和基因治疗领域的CTDMO公司。目前，药明生基在测试、质粒、病毒、细胞层面均有布局，拥有慢病毒载体、AAV悬浮载体、封闭式CAR-T细胞三大技术平台。

药明康德在2021年3月宣布以1.35亿美元的交易金额，完成了对英国一体化细胞基因治疗OXGENE的收购，获得了新型降本增效的病毒载体生产技术TESSA，同时，OXGENE保留原公司名称，成为药明生基在欧洲的首个研发生产基地。

2022年3月8日，药明生基发布了由OXGENE自主研发的规模化生产无转染的腺相关病毒（AAV）TESSA™技术，利用TESSA™载体生产的腺相关病毒（AAV）是基于质粒方法生产的10倍，新的产能可以支持10倍患者数量的治疗。

3月9日，药明康德发布了2022年1至2月主要经营数据公告，“公司独特的一体化CRDMO（合同研究、开发与生产）和CTDMO（合同检测、研发和生产）业务模式持续发力，2022年1至2月在手订单和销售收入同比增速均超过65%，创下历史新高。公司预计2022年第一季度收入同比增长将达到65-68%。展望全年，公司收入同比增长有望达到65-70%。”

和元生物：目前业务覆盖CRO和CDMO，涵盖质粒、AAV、LV载体以及溶瘤病毒等领域，能提供从IIT、IND前后、临床以及商业化阶段产品生产全产业链服务，拥有近4500㎡的基因治疗载体研发生产综合平台、近7000㎡的基因治疗产品GMP生产平台，包括质粒生产线1条、病毒载体生产线3 条等。

据招股书显示，截至2021年8月20日，和元生物的在手合同覆盖的基因药物类别以溶瘤病毒为主，在手项目数量22个；其次主要为AAV基因治疗（6个）和细胞治疗（14个）的CDMO项目。

金斯瑞生物科技子公司蓬勃生物是一家综合型生物药CDMO平台，布局治疗性抗体药和基因与细胞治疗CDMO，其中基因细胞治疗CDMO服务覆盖产品开发全周期，服务涵盖质粒、慢病毒、腺相关病毒等三大CDMO服务。

2021年5月，蓬勃生物获得高瓴资本1.5亿美元A轮融资。2021年8月，高瓴资本拟以2.75亿美元入股蓬勃生物，若1.25亿美元认股权证全部实施，蓬勃生物股权结构中，高瓴持股比例将调整为20.68%，金斯瑞持股66.19%，员工持股13.13%。

博腾股份的基因细胞治疗CDMO服务主要由二级控股子公司苏州博腾承接。2021年上半年，苏州博腾引入A轮融资，融资总额4亿元，资金计划用于苏州博腾二期项目的商业化生产基地建设和运营支出，加快基因治疗业务AAV工艺开发及GMP生产能力的建设，全面提高GMP质粒、病毒和细胞治疗等产品的产能。

除此以外，还有康龙化成、美迪西、昭衍新药等也有布局基因治疗业务。例如，康龙化成通过收并购海外企业进入细胞基因治疗赛道。

参考资料：

1.《药明康德-603259-征途是星辰大海，外包航母破浪前行》，中泰证券，20210727

2.《诺思兰德-430047-深度报告：基因治疗新秀，拳头产品剑指超百亿市场》，民生证券，20211221

3.《“一步治愈式”基因治疗：短期利基市场？》，毕马威，20220222

4.《医药生物行业拥抱生物医药第三次革命（上）：上篇-未来已来，基因治疗根基稳固》，财通证券，20201010

5.各公司财报、公告、官网