PD-1抗体单药治疗复发难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）可以获得较高的客观缓解率（ORR），然而完全缓解（CR）率仍处于较低水平。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO，影响因子26.303）发表了解放军总医院韩为东教授团队的最新研究成果，为复发难治性cHL患者带来了新的希望。我们特此采访了韩为东教授。

· PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗复发难治性cHL的CR率达71%；

· 对于PD-1抗体单药治疗进展的患者，卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗的ORR为52%，CR率为28%；

· 卡瑞利珠单抗疗效优异，安全性佳，患者很少因不良反应而停药或推迟治疗；

· 后续多中心研究将进一步探索联合治疗的缓解持续时间、复发率等问题。

近年来，以PD-1抗体为代表的免疫治疗为多种癌症治疗带来了新的希望，很多对传统治疗抵抗的患者接受免疫治疗依然有效。然而遗憾的是，PD-1抗体单药治疗癌症的ORR通常不超过30%，CR率更是不超过10%。

不过，复发难治性cHL是一个例外，PD-1抗体单药治疗的ORR可以达到80%-90%。然而，真正达到CR的患者比例并不高，在国外约为20%，国内为30%左右。“这意味着还有70%的患者没有完全缓解，但对于患者而言，他们希望是肿瘤完全消失，而不仅仅是缩小。”韩教授表示。

为了让更多复发难治性cHL患者能够达到CR，韩教授团队从2016年底开始研究，到目前已治疗了约120例复发难治性cHL患者。他们发现，采用PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗的ORR为95%；特别值得注意的是，CR率达到了71%，相比PD-1抗体单药治疗的20%-30%提高了一倍以上。“这是从来没有见过的，至少截至目前没有看到比这更优越的肿瘤消除比例了。”韩教授表示。

研究还发现，对于PD-1抗体单药治疗进展的患者，卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗的ORR仍有52%，CR率达28%。

韩教授表示，卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗之所以能取得如此出色的效果，是因为地西他滨对于PD-1抗体免疫治疗具有两个作用：一是增效，即增加效果；二是增敏，使发生PD-1治疗抵抗的患者再次敏感。这在他们团队前期的研究中也得到了证实。

表1 客观缓解率和完全缓解率

注：图中数字以百分比（%）表示 | ASCT：自体造血干细胞移植

卡瑞利珠单抗目前在国内已经获批上市，相比其他PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗具有哪些优势呢？

韩教授介绍，早在几年前，基于科技部的一个国家重点研发计划，其团队就开始与恒瑞医药合作，对卡瑞利珠单抗单药或联合治疗进行研究。对于复发难治性cHL，卡瑞利珠单抗单药治疗可以获得约30%的CR率，联合治疗的CR率更是达到70%左右。从公开发表的数据来看，卡瑞利珠单抗疗效优异。

另外，卡瑞利珠单抗具有良好的安全性特性。反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）是卡瑞利珠单抗非常有特色的一个不良反应，但观察发现，多数RCCEP具有自限性，对患者生活质量等的影响不大。至于免疫性肺炎、免疫性肝炎和肠炎，在霍奇金淋巴瘤治疗中，不论是卡瑞利珠单抗单药还是联合治疗中，发生率都比较低，而且严重程度也较低，往往不需要干预。“目前在卡瑞利珠单抗治疗的过程中，很少有患者因为不良反应而停药或推迟治疗周期。”韩教授说。

除了霍奇金淋巴瘤之外，据目前国际上已经公布的多项研究数据，PD-1抗体单药或联合治疗在急性髓细胞性白血病、骨髓异常综合征等多种血液肿瘤治疗中都展现出了令人鼓舞的前景，非常值得期待。

在卡瑞利珠单抗联合治疗霍奇金淋巴瘤的研究中，获得的如此之高的CR率在给我们带来欣喜的同时，也带来了疑问：CR能维持多长时间？是否还需要继续治疗？为了回答这些问题，韩教授团队组织了来自全国20多家医院的血液领域知名专家，共同开展多中心研究。

“我们目前已经制定了初步的方案：患者获得CR以后接受1年维持治疗，然后观察停药后1年的复发情况。”韩教授介绍，多中心研究的目标是达到CR的患者在停药以后1年内的复发率能够降至40%以下。如果能够实现这个目标，将意味着该方案可以与ASCT相媲美，甚至更佳。

韩教授表示：“我们多中心研究的最大价值和意义在于，以霍奇金淋巴瘤为模板来回答一个问题，即免疫治疗可以不可以治愈肿瘤。如果霍奇金淋巴瘤可以治愈，那么实体瘤为什么不可以？如果没有，那可能是联合方案还需要进一步改进。”

至于应该如何选择搭配药物，韩教授指出，不同的肿瘤都有其自身的生物学特征，因此针对不同肿瘤甚至肿瘤不同亚型或者肿瘤不同阶段、不同转移部位，最适合的联合治疗可能都有所不同。“我们可以去尝试，但前提是前期要有大量的基础研究性工作做支撑。”

2017年在国际临床试验网站注册的以PD-1或者PD-L1为基础的联合治疗临床试验有1700多项，2018年9月份变成了2300项，到现在估计已经超越了3000项。这些临床研究将会在五年内陆续开花结果，为我们提供更多关于联合用药的信息。

“我想任何一名医生，都有一个梦想，就是把自己的患者治好了，尤其是肿瘤患者。虽然现在我们讲攻克肿瘤有点大，但至少信心要有。肿瘤免疫治疗给我们提出了很多的挑战，也增加了很多的信心。到现在看，我们离这个梦想或者目标距离不是很远，期望能实现” ，韩教授对未来充满了期待。

参考文献

[1] Nie J, Wang C, Liu Y, et al. Addition of Low-Dose Decitabine to Anti-PD-1 Antibody Camrelizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma[J]. J Clin Oncol. 2019 Apr 30. doi: 10.1200/JCO.18.02151.

韩为东教授

韩为东，主任医师、教授、博士研究生导师，中国人民解放军总医院生物治疗科主任，中国人民解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任。首都科技创新领军人才，总后勤部科技新星。以第一作者和通讯作者发表SCI论文150余篇，总影响因子640分，主编著作3部，授权发明专利12项，省部级科学技术二等奖与创业发明奖等4项。