大家好，本周我们讨论的药物是溴隐亭。我是本周的小组长蛋妈。简单介绍一下我自己，我是一位支持母乳喂养，关心育儿知识，爱学习爱听课的妈妈。

和以往每一周一样，我们哺乳期安全用药学习小组都会找一种哺乳期妈妈可能会用到的药物进行用药安全分析。在每一周的讨论中都是非常精彩的，而每一次的资料收集、分析过程中，我们的组员都有很多的收获。

这一周，我们把目光定在了溴隐亭。为什么呢？因为很多地方会给需要断奶或者乳腺炎建议停喂的妈妈吃这个药物，随后妈妈可能会因为后悔，或者副作用难以耐受而选择停药，继续哺乳，那么这种情况下是否可以继续哺乳，是否会影响宝宝的情况？我相信，这将又会是一个非常具有挑战性的任务了。

本次课程将会分成六大部分：介绍药物，资料收集，组内初步分析讨论，总结，致谢，还有朱老师的梳理点评。

一、介绍药物

我们先来看一下这次我们讨论的药物的名称、成分，和适应症，用法用量。

这次我们是在用药助手上找到了甲磺酸溴隐亭片（诺华制药）的药物说明书作为我们的主要参考说明书。

有效成分就是甲磺酸溴隐亭，分子式C32H40BrN5O5，分子量654.59400。

溴隐亭用于两种不同类型的适应症：内分泌系统适应症和神经系统适应症。内分泌系统适应症包括：月经不调及女性不孕症；药物引起的高泌乳素血症；多囊卵巢综合征；因医疗所需预防或抑制产后泌乳；预防流产后泌乳；产后初期乳腺炎等。而神经系统适应症包括原发性和脑炎后帕金森氏病，可单独使用或合并其他抗帕金森氏病药。

根据这周的讨论重点，我们主要了解抑制泌乳的用法用量。

治疗第一天早餐，晚餐时各服 1.25 mg (半片)，随后 2.5 mg (1 片) /次，每日 2 次，服用 14 天。为了防止出现泌乳，治疗应在分娩或流产后几小时内开始，但不应在生命体征平稳之前开始治疗。治疗终止后 2-3 天偶尔会出现少量乳汁分泌，此时可在同一剂量下再治疗一周。或遵医嘱。

接下来我们来了解一下关于溴隐亭的不良反应，禁忌，和注意事项。

下面这个表格可以看出，使用溴隐亭后所发生的不良反应有哪些，比较常见的有头痛、困倦、头晕、鼻充血、恶心、便秘、呕吐等。

禁忌症包括三点：1、已知对溴麦角环肽及本品任何成份或其它麦角碱过敏者；2、控制不满意的高血压，妊娠期高血压，分娩后及产褥期高血压状态，冠心病及其他严重的心血管疾病；3、有严重精神障碍的症状和/或病史的患者。

注意事项主要有以下几点：

1、可能会恢复生育能力，不愿生育的育龄妇女，服用溴隐亭期间须使用可靠的避孕措施

2、已有胃肠道出血和胄溃疡的少数报道

3、偶有患者在治疗头几天会出现低血压，并可能使精神警觉性下降

4、溴隐亭可致嗜睡，突然入睡，尤其是对于帕金森病的患者

5、偶有报道使用溴隐亭，尤其是长期和高剂量使用溴隐亭治疗后，出现胸膜和心包积液，胸膜和肺纤维化及缩窄性心包炎

6、分娩后妇女的使用已有报道，极少数分娩后妇女接受溴隐亭抑制泌乳治疗时出现严重不良事件，包括高血压.心肌梗塞，癫痫发作，中风及精神障碍

7、接受溴隐亭治疗期间如果患者怀孕，应密切观察

8、溴隐亭禁用于患罕见的遗传性半乳糖不耐受、严重乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者

9、没有足够的证据证明溴隐亭治疗月经前症状和良性乳房疾患的疗效。因此也不推荐溴隐亭治疗这类疾病

接下来，我们看看说明书上关于溴隐亭在孕妇及哺乳妇女用药的说明。

此药物属于妊娠分级B级药物。

动物的生殖研究未显示对子代有危险性，但至今尚未在妊娠妇女中进行对照研究。

欲怀孕的患者，一旦证实怀孕时，除非医疗需要继续治疗外，溴隐亭与其它药物一样，应停止使用。在此情况下停用溴隐亭并不会增加流产发生率。临床经验显示妊娠期服用溴隐亭对妊娠过程或结果无不良影响。

溴隐亭可抑制泌乳。因此，除非医疗所必需，溴隐亭不应用于正在哺乳的妇女。

不推荐用溴隐亭作为预防或减轻产后乳房胀痛的常规治疗，因为产后乳房胀痛能通过单纯的止痛剂，或支持治疗获得足够的疗效。

关于儿童用药，说明书上也有提及。

儿科 (11-17 岁) 用药

溴隐亭治疗 11-17 岁泌乳素瘤儿科患者的安全性和有效性得到了成年良好对照临床试验和 11-17 岁年龄段儿科患者有限临床数据的支持。

对于本说明书中列出的其他适应症，本品用于儿科患者治疗的安全性和有效性尚未确立。

关于溴隐亭的毒理研究，说明书上是这么说的。

在常规的安全药理学、单次及重复给药毒性、遗传毒性、致突变性、致癌性或生殖毒性研究中，人体用药剂量下没有显示其对人类有特别的危害。

临床前实验观察到药物影响时，其药物暴露明显 (25 倍) 超出了人类最大允许的暴露强度，这提示临床前观察到的药物影响与临床应用相关性较小。

临床前的大鼠实验发现，仅在高剂量时会发生子宫内膜癌。这被认为是由于实验动物对溴隐亭药理学活性有种属特异的敏感性所导致的。

这里我们主要介绍内分泌学适应症的药理作用

隐亭能抑制垂体前叶激素泌乳素的分泌.而不影响其它垂体激素的正常水平，并且溴隐亭能降低肢端肥大症患者已升高的生长激素 (GH) 的水平。这些作用是由于它能激动多巴胺受体所致。泌乳素是产后泌乳开始和维持所必需的。但在哺乳期外，泌乳素增加会引起病理性泌乳 (乳溢) 和/或造成排卵紊乱和月经不调。做为泌乳素分泌的特异性抑制剂，溴隐亭可用于预防或抑制生理性泌乳，也可用于治疗泌乳素所致的病理状态。

接下来了解一下我们比较关心的药代动力学

溴隐亭口服吸收快而好，健康志愿者的吸收半衰期为 0.2-0.5 小时，1-3 小时内达到血浆峰浓度，口服 5 mg 剂量溴麦角环肽能达到 0.465 ng/mL 的最大血药浓度。服药后 1-2 小时即发挥降低泌乳素作用，5-10 小时达最大效应 (血浆泌乳素降低 80% 以上)，并维持 8-12 小时。

分布：溴隐亭的血浆蛋白结合率是96%。

生物转化：溴麦角环肽肝首过现象明显，其代谢产物很复杂，尿和粪里几乎没有原型药物。

代谢：药物主要在肝脏代谢。

清除：活性成份的清除是双相的，清除半衰期约 15 小时 (8-20 小时)。原型药及代谢物绝大部分经肝脏排泄，仅 6% 经肾排泄。此外，在肝功能损害的患者中，其清除可能会减慢，血药浓度可能会升高，必要时需调整剂量。

在对药物说明书进行了研究之后，我们对溴隐亭这个药提出了两个问题。

第一个问题在我们最开始的时候已经给出，这里再提一遍：很多地方会给需要断奶或者乳腺炎建议停喂的妈妈吃这个药物，随后妈妈可能会因为后悔，或者副作用难以耐受而选择停药，继续哺乳，那么这种情况下是否可以继续哺乳，是否会影响宝宝的情况。

第二个问题说明书上说，抑制泌乳停药后仍有少量溢乳，可继续用药，那继续用药后出现较明显副作用也要继续用药吗？是否有可替代药物。

二、资料收集

在提出问题之后，我们学习小组就进行了积极的资料收集。

首先，在药物说明书上我们可以提取以下几点。

1. 溴隐亭分子量大（654.594D）,蛋白结合率高（96%），生物利用率低（首过现象明显），这几个条件都不利于溴隐亭进入乳汁。

2. 口服吸收快而好，达峰时间1-3小时，清除半衰期约15小时（8-20小时），以肝脏代谢为主，很少数经肾脏排出。这几个条件也是与我们分析密切相关的。儿童用药数据显示11-17岁儿童的泌乳素瘤治疗得到有限数据的支持，但药物其他的适应症在儿童用药方面的安全性和有效性尚未明确。

3. 在Pubmed数据库上我们有找到一篇发过妇产科医学院的一个产后指南，里面有提到溴隐亭由于潜在的严重风险被列为禁忌抑制泌乳用药，无哺乳意愿的妇女可选用麦角乙脲或卡麦角林作为替代药物。

4. 日本大分县母乳与药剂研究会发布的一个关于母乳喂养的药物指导手册中指出，溴隐亭不易进入乳汁，但有曾发现对婴儿有害的事例（具体未明）。

5.还有一篇也是在 pubmed上搜索到的，一篇关于使用溴隐亭治疗高催乳素血症，通过及时的干预和技术指导后可母乳喂养的文献。

三、小组初步讨论分析

结合以上我们收集的资料，我们初步尝试着分析如下：

1. 溴隐亭虽然不易进入乳汁，但经母体服药后，有抑制泌乳作用，并且清除半衰期长，因此母亲在使用溴隐亭后如果后悔想重新哺乳，首先要面临泌乳量不足的风险，其次在漫长的等待药物体内清除的时间中，这更会加重泌乳量不足的问题。

2. 溴隐亭口服吸收快而好，同时曾有此药物对婴儿有害的报道。是否可以理解为，如果在母亲使用此药物后体内药物未完全清除时哺乳，乳汁内虽然所含此药物浓度不高，但若哺乳被婴儿吸食后同样容易造成不良反应。

3. 还有文献显示，服药后经过及时干预和技术指导依然可以实现母乳喂养。这是否可推测为服药后的母亲如果经过足够时间的药物清除时间的等待，并且在等待过程中采取一定的措施尽量保持泌乳，这样当药物在体内被清除后，依然可以实现母乳喂养的可能。

以上三条就是我们小组从药物代谢方面进行的对于之前提出的第一个问题关于服用溴隐亭后能不能进行母乳喂养或者对宝宝有没有影响的分析思路。

有趣的是，我们也有组员提出可以从说明书上提供的用法用量结合我们知道的泌乳原理来解答。对于抑制泌乳，根据说明书，是需要使用14天的。而我们知道的泌乳原理，从最后一次喂奶到乳房完全不生产乳汁，需要40天左右。所以如果妈妈只是吃了药以后就后悔的话是完全可以重新喂奶的，并且不需要促进催乳素分泌的药物。我们只要根据泌乳原理多移出乳汁就好。

而对于之前提出的第二个问题关于有没有替代药物，我们在搜索文献中找到关于断乳的替代药物可选择麦角乙脲或卡麦角林，但是对于乳腺炎的治疗替代药物我们暂时还没找到。

同时在我们分析讨论过程中，在这两个问题的基础上，我们的小组员提出了一些进阶问题。

进阶问题一，如果妈妈已经服用了溴隐亭使泌乳量减少，要重新增加奶量的话，需要使用促进乳汁分泌的药物吗（如多潘立酮），还是通过多吸多排可以实现？

进阶问题二，药物不易进入乳汁，这个是否有研究已经量化？对婴幼儿身体产生危害的剂量是否也有研究？如果进入乳汁的剂量不会对宝宝造成伤害，是不是可以不用等五个半衰期这么久？

进阶问题三，再差的母乳也强过配方奶，如果有妈妈没注意，在峰浓度喂奶了，既然峰浓度喂奶我们没法评估风险，那我们是不是可以顶住妈妈观察喂奶后宝宝的精神状态？

四、总结

我们的组员\"晨光熹微\"分享了她就这么多资料、问题、讨论融合消化后的总结，总结得非常好，我这里给大家引用一下：

\"这个药在哺乳期能不用就尽量不用。如果妈妈有心血管方面的疾病，避免使用此药。或者以妊娠期有合并心血管相关疾病的，在产后早期避免使用。这个药对服用者本身有很多副作用。

我们主要是探讨妈妈服用溴隐亭以后对宝宝的影响。包括以下几点：

1.药代动力学的数据表明这个药很难进入乳汁。

2.我们现有能找到的文献汇总分析，没有证据哺乳期妈妈在服用溴隐亭以后哺乳，对婴儿有不良影响。

3.现有的毒理研究和临床上关于妊娠使用溴隐亭的经验，没有显示有不良影响。

4.关于有文献提到的检测到有害物质进入乳汁的情况。虽然药代动力学显示溴隐亭比较难进入乳汁，但是在有些时候，也就是血乳屏障细胞间隙比较大的时候，是比较容易进入的，比如产后几天内，比如乳腺炎的时候。我们都知道，大分子的免疫蛋白都是在产后几天，间隙比较大的时候才能进入乳汁，对宝宝起到免疫保护的作用。

5.是否对宝宝产生影响，还要看宝宝自身的身体健康状况。也就是课程中提到过的对宝宝进行安全分级。

6.溴隐亭禁忌中有提到过严重乳糖不耐受的禁用。那我们需要注意的就是宝宝如果处于腹泻时期，妈妈如果服用此药的话，要警惕\"

五、致谢

到这里，我们小组对溴隐亭这个药物的讨论研究就基本完成了，整个过程中，大家都非常积极踊跃参与到其中，像一篇研究论文在最后会有致谢这一部分，我感觉在这次讨论学习上也应该有致谢。

感谢卡卡、笑妈、映川对药物基本信息的收集和提供

感谢葛晓燕提供并翻译日本大分县母乳与药剂研究会发布的一个关于母乳喂养的药物指导手册中的有用信息

感谢Tray、飞飞妈、姜小咪积极开动脑筋，提出难度进阶的问题。

感谢Winwin冬冬、上善若水、囡宝妈、陶陶、海、Im、安宁、一个靓靓、开心妈、嘿嘿猫、Anne、77妈、含羞月儿、小君子、饭饭、青草、许敬、春暖花开rui君、蔡婷、桃子妈油炸大熊猫这些同学的反复听课、积极讨论、热心解答、无私分享。

感谢晨光微熹对分析讨论思路的给力引导

感谢真子老师的开班

感谢兔子学习委员的召集

感谢朱老师的细心点评指导

感谢家人朋友的理解和支持，尤其是蛋花姐姐吃奶之力的支持。

感谢我自己，从来没有放弃做个伪学霸妈妈。

感谢所有听课的你，抽出宝贵的时间与我们共同成长！

以上就是我们学习小组对这周的研究药物溴隐亭从资料收集，问题提出到分析讨论的整个过程，接下来让我们期待朱老师的梳理和点评。谢谢！

六、梳理，点评