1. 什么是改良药

改良药是在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。改良型新药是对已上市药品的改进，强调“优效性”，强调对临床痛点的改善，即相较于被改良的药品，具备明显的临床优势。在我国新的《化学药品注册分类改革工作方案》中，2类药属于改良药的范畴。

图表1 分类注册改革后我国化学药品分类

资料来源：《化学药品注册分类改革工作方案》。

改良药优于原研主要从以下几个方面做到：一是改善疗效；二是减少用药次数；三是减轻药物副作用；四是扩展适应症。

（1）改良药提高药物效果方面：通过设计开发合理的制剂工艺增加药物吸收和疗效；比如改善难溶药物因生物利用度不高导致的用药个体化差异。

（2）增强患者顺应性（减少用药次数、减少药品体积、改变用药方式等）：通过制剂工艺可以提高用药的便利性。例如长效制剂、蛋白药物注射改口服等。

（3）降低副作用。通过合理的制剂手段减少原研药品的毒副作用。例如唑来膦酸的用药优化。唑来膦酸的疗效确切，但随着唑来膦酸用药时间的增加，下颌骨坏死的风险明显增加（第一年1.1%，第二年起平均4.1%，第四年11%）。如果同时合并使用抗血管生成药物（贝伐单抗和卡博替尼等），会增加发生ONJ概率。唑来膦酸用药约一年后，由每四周一次改为每12周一次，不影响疗效。但显然每12周一次方案可以减少患者的治疗费用和副作用。

（4）扩展适应症。例如双氯芬酸从1973年诺华第一个药物上市至今，有十几家大型药企开发了至少7种以上（疼痛、干眼症、糖尿病、关节炎、软骨病变、空肠回肠性关节病、）的不同适应症的药物。

2. 改良药市场发展的驱动因素

我们认为改良药市场的驱动因素主要四个：一是1类创新药开发难度大、耗时长、成功率低；二是改良药自身的优势：周期短、风险小、投入低；三是与仿制药相比，具有专利壁垒高，生命周期长，回报率高的特点；四是国内市场需求旺盛、技术进步、政策支持。

2.1 1类新药开发难度大、耗时长、成功率低、费用高

化学药物经过长时间的发展已相对成熟，众多的基本药物已被开发出来，新分子实体的开发难度越来越大。这也导致了药物开发转向更大难度的慢性病、罕见病等领域。另外，监管的要求越来越严格，现在需要更严格的入组患者标准、更复杂的临床试验程序、更详细的毒副作用报告，导致药企需投入更多的时间和金钱成本，投资回报率逐年下降。

BIO对新药临床研发的成功率做了研究，结果表明：2006-2015年间，新分子实体从开展临床I期仅有约6.2%的概率取得到成功上市，非化学药实体为22.6%，非化学药实体(包括改良型新药)的研发成功率约是新分子实体药3.6倍，由此可见1类新药的开发成功率非常低，而改良型新药的研发成功率明显高于新分子实体。开发周期方面，开发一个新分子实体药物平均用时10-15年，一个改良型新药用时3-5年；费用方面开发一个新分子实体药物要花费约12亿美元，改良型药物费用在0.1-0.2亿美元。

2.2 改良药自身有诸多优势：技术平台可发散、开发周期短、分险小、投入低

与新分子实体药物产生一个产品相比，改良的技术平台，往往可以发散出系列不同产品。2015年FDA先后批准了tris制药公司以及 Vernalis、pfizer利用tris制药的缓释技术平台开发的三个重磅改良型药物：美国市场上唯一的含可待因的缓释咳漱糖浆、用于治疗儿童ADHD的安非他命口服缓释混悬液和中枢神经系统（CNS）兴奋剂盐酸哌甲酯。

相较于新分子实体药物的开发。改良型新药可以参考大量已经批准药物或已经发表的文献，可以避免大量重复试验，大大的减少研发费用和时间，以新型剂型为例，改良型新药平均耗资只需要0.2亿美元，历时3-4年。改良型新药有明显的周期短、风险小、投入低的优势。强生对于利培酮用药频率1月1次改良为3月1次仅仅用了5年半，开发周期跟新分子药物的开发周期比大大缩短。

2.3 与仿制药相比具有专业壁垒高、生命周期长、回报率高的特点

改良型新药与仿制药相比无论是结构改良、剂型改良、新复方制剂以及新适应症，都有一定的技术或专利壁垒（高门槛制剂可以无限期独占市场，如武田制药的亮丙瑞林微球注射剂）。改良型新药相较仿制药有3~4年的监测期，生命周期明显拉长，回报率也显著提升。

图表2 美国各类药物研发投入及特点

资料来源：中国报告网

以强生对于利培酮的升级改良为例，周期短、开发费用小，回报率非常高。强生利培酮三个产品Risperdal Consta，Invega，InvegaSustenna仅在美国每年的销售额就近30亿美元。

2.4 国内市场需求旺盛、技术进步、政策支持

需求端：由于我国老龄化的加剧，慢性病患者数量增加，对改良药有迫切的需求。

慢性病患者需要长期服药甚至终身服药，药物的副作用更加明显，同时服药依从性也是一个难题。因此，降低药物副作用，提高药物顺应性的改良型新药对慢性病患者来说具有强大的吸引力。

政策端：政策上鼓励创新+重视临床价值为整体导向，改良药获政策支持。

改良型新药对普通药品进行剂型上的创新改良，在提高药效、降低副作用方面有着较强的功效，具有明显的临床优势，在新医改中备受瞩目，尤其是2016年改良型新药在我国化学药品分类注册改革中被定义为2类新药，给予3~4年的监测期限，同时强调临床价值，与低水平改变药物剂型、给药途径或改酸根碱基成酯类等新药进行区分，大力支持了创新制剂的发展。

技术端：我国创新制剂技术正在奋力追赶，缩小与国外的差距，改良药是不错的切入口。

我国医药工业过去以仿制药为主，与国外的差距较大。我国政府意识到医药工业落后的现状开始鼓励创新。而1类创新药国内只有少数创新型药企可以做，大量的仿制药企并没有很强的创新能力。对于仿制药企业走向创新，改良药或许是一个不错的突破口。改良药创新门槛比1类创新药低，成本低，周期短。一旦研发成功可以积累创新经验，可以成为药企从仿制药走向真正创新药的跳板。

3. 改良药发展的现状

3.1 改良药历史

改良药主要包括增加适应症、改剂型、复方制剂、改给药途径等。

改良药源自于老药新用。比较著名的老药新用的例子有：降血压药敏乐亭改变用途成为生发药物；阿司匹林被用作血液稀释剂；抗麻风病用药的氯苯吩嗪以及原来作为治疗神经胶质瘤而开发的vacquinol，现在均被用作抗痨药；西地那非开始用于心血管药物，后来适应症改变为抗ED药物。

从上世纪90年代至今，老药新用的例子主要有：

（1）雷洛昔芬：原为抗骨质疏松症药物，现为晚期乳腺癌治疗剂。

（2）沙利度胺：最早作为镇静剂上市。上世纪60年代初在欧美国家曾被用作妊娠反应抑制剂，后因发生严重致畸作用而被停用。上世纪90年代末又开发出新用途即抗麻风病和治疗多发性黑色素瘤。

（3）雷帕霉素：原为免疫抑制剂，现用于治疗罕见病之一的淋巴管肌瘤病。

（4）洛美他哌：原为降甘油三酯和胆固醇药物，现用于治疗罕见病之一的纯合性家族性高胆固醇血病。

（5）他莫昔芬：原为治疗转移性乳腺癌药物，现用于治疗双极性精神病。

（6）喷司他丁：原为白血病治疗药，现为罕见病毛细胞白血病治疗剂。

（7）亚硝酸钠：原为氰化物中毒解毒剂，现在被用来治疗慢性腿部溃疡引起的镰状细胞贫血症及其它血液病等。

（8）齐多夫定：原来是抗艾滋病药物，现作为法呢酰基转移酶抑制剂。

（9）紫杉醇：植物抗癌药，现发现它有多种临床作用，包括：抗冠状动脉狭窄、抗肝/肾组织纤维化、神经轴突细胞再生和保肢手术等等。

（10）西乐葆：原来用途是治疗骨关节炎，现用于治疗家族性肠息肉病。

改剂型是改良药的另一个发展路径，以利培酮的升级为例：

强生对利培酮共进行了6次突破性的剂型升级：利培酮常规制剂（片剂）→利培酮速释制剂（口崩片、口服液）→长效注射剂（Risperdal Consta）→代谢产物的缓释制剂（Invega）→代谢产物前药的长效注射剂（Invega Sustenna）→代谢产物前药的超长效制剂（Invega Trinza）。在利培酮常规制剂的专利悬崖后，改良型利培酮系列产品迅速占领市场，2015年，Risperdal Consta，Invega，InvegaSustenna三个产品仅在美国的市场销售额就近25亿美元。

图表3 利培酮的改良之路

除了扩大适应症、改给药途径，复方制剂是改良药的另一个途径。复方制剂型改良药以奈必洛尔缬沙坦为例：

奈必洛尔具有血管扩张活性的选择性β1肾上腺素受体拮抗剂，无内源性产感神经活性。用于轻至中度高血压病人的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。缬沙坦是血管紧张素受体拮抗剂，可用于各种类型高血压。Allergan公司向FDA申请奈必洛尔和缬沙坦的复方制剂，FDA2016年批准奈必洛尔缬沙坦复方制剂上市。从有效性和安全性对照3期临床研究来看，复方治疗4周显示舒张压和收缩压自基础值在统计学上较奈必洛尔或缬沙坦单一用药制剂均降低，不良反应总的发生率并未升高。

改给药途径的例子则相对较多，例如泊沙康唑口改注射液用于真菌感染，左乙拉西坦片剂改左乙拉西坦注射液用于癫痫部分发作的添加治疗，阿扎胞苷注射液改阿扎胞苷口服制剂等等。

3.2 我国改良药发展现状

1984年美国国会就确定了505(b)(2)新药申请路径，包括新化学药物NCE或新分子药物NME、增加新的适应症以及同一适应症的改良。我国直到2016年才明确化学药品分类改革中2类新药的范围，主要包括结构改良、剂型改良、复方制剂、新适应症、改盐型5类。

2010年至今，我国临床注册申报受理号数排名前列的产品主要有三种情形：一是普通固体制剂之间的互换，例如片剂改胶囊、胶囊改片剂；二是普通固体制剂改缓控释制剂，但如果该缓控释制剂后来原研进口上市了，对应改良药注册申报就要改成仿制药注册申报；三是注射剂的氯化钠换葡萄糖，不含葡萄糖或氯化钠的加葡萄糖或氯化钠。无论是哪种情形，在化学药注册法规改革后都很难开展临床优效研究。

2016年新的化学药分类注册改革之后，国内药企开始积极布局改良药市场。

3.3国内报批改良型新药情况梳理

2016年3月，食药监总局发布公告，对化学药分类进行改革，新添加2类药促使我国制药企业关注改良型药物的研发。截止2018年6月，我国二类新药申报数量达到73个。其中，2017年国内2类新药申报数量实现井喷式增长，数量达44个，为2016年的5.5倍。2018年新药申报数量继续增长，2018年1-6月新药申报数量已超过2017年同期数量。我国改良型新药主要有改异构体、改盐型、改给药途径、改剂型、复方制剂。

已上市的改良药：

（1） 改异构体

左旋氨氯地平、异甘草酸镁、左奥美拉唑

（2） 改盐型

埃索美拉唑钠盐和镁盐改为埃索美拉唑游离碱、恩替卡韦改为马来酸恩替卡韦、法舒地尔盐酸盐改为甲磺酸盐，分子本身皆为中国重磅炸弹药，经济利益驱动影响大。

（3） 改给药途径

丁苯酞从口服制剂改注射液；右旋兰索拉唑从口服改注射。其他还有一些改给药途径后改变临床适应症，例如贝达药业盐酸埃克替尼片改为盐酸埃克替尼乳膏用于牛皮癣的治疗。

（4） 改剂型

案例：莫西沙星氯化钠大输液改为莫西沙星注射液+葡萄糖。南京优科将莫西沙星氯化钠大输液改为莫西沙星注射液+葡萄糖。紫杉醇注射剂改紫杉醇脂质体注射剂。绿叶制药利培酮口服改利培酮缓释微球。

特点：在我国，申报改剂型的较多，不批准率较高。在我国，

改剂型难度较大，原因有二：

①　改剂型是原研厂家产品生命周期管理的一部分。

②　通常创新药在国内上市比较晚，改剂型在国外已研究的比较充分。

（5） 复方制剂

复方制剂主要是感染、心血管类药物为主，不批准率较高。通过的主要有：

氨氯地平阿托伐他汀钙片、氨氯地平辛伐他汀、左氨氯地平比索洛尔。

除了上述已上市的改良药，我国药企对改良药做了较多布局。我们梳理了我国上市公司药企对2类药的布局：

图表4 我国上市药企改良药布局

3.4 我国改良药的市场规模

根据BCC research结果显示，2015年全球先进释药系统DDS（DrugDelivery System）市场规模约1788亿美元，约占全球药品市场的17%。

与发达国家相比，我国新型制剂行业市场规模较小，2014年我国新型制剂占总体药品市场的比例约为3.8%，市场规模为473亿元。到2017年估计已超过700亿元，在4.5%左右。

预计在多个因素的推动下我国2025年新型制剂占药品市场比例能达到10%。根据近年我国药品市场的增长速度，我们预计未来几年的年复合增长率以7%计，2025年药品市场规模达27600亿元，预计2025年新型制剂市场规模达2760亿元。

4. 改良药开发面临的主要壁垒

我国改良型新药以前主要是低水平改剂型、改给药途径、改酸根碱基成酯类“新药”的路。真正改善临床应用、解决药物痛点的改良药并不多见，这也造成了我国改良药常有失败案例。

图表5 改良药失败案例

可见，虽然改良药开发成功率远高于创新药，但也并不是那么简单。我们认为改良药面临的壁垒主要有三：

（1）改良药需要挖掘药物痛点。

①　改良药要想获得成功需对药物的临床应用痛点有很深入的研究，能有效解决药物痛点。不能解决有效解决临床应用痛点很难获得成功，以氯吡格雷改良药为案例：

氯吡格雷是一种销售过百亿美元的抗凝血药物，临床研究表明其有确切的疗效和高安全性。然而氯吡格雷目前只有口服制剂，对于急诊和手术患者用药有一定的局限性。氯吡格雷口服制剂改良成注射剂成为其改良热点。目前已知的将氯吡格雷改良成注射剂包括原研厂家赛诺菲等多家公司。

原研公司赛诺菲也曾投入巨资和技术力量研发注射型氯吡格雷，以弥补片剂型氯吡格雷在急救临床上的不足。原研公司曾将硫酸氢氯吡格雷开发成冻干粉针，针对氯吡格雷及其盐溶液的pH值依赖及刺激性较大等问题，采用甘露醇和丙氨酸提高药物稳定性，但是由于工艺上不能解决而得不到所需的冻干粉。其后，有采用泊洛沙姆188阻止氯吡格雷及其盐的聚集，将氯吡格雷及其盐和泊洛沙姆188的水溶液冻干后，用特定复溶后再注射。但该方法临床应用较麻烦，且增加成本。最终，赛诺菲研发团队因技术难度太大，认为无法实现而最后放弃了该项目的开发。

同样对氯吡格雷改良但未取得成功的还有Ligand Pharmaceuticals公司的全资子公司CyDex制药。CyDex公司采用CyDex’s Captisol包合改善了氯吡格雷对水解降解、热降解和光解降解的稳定性。但从其I期临床结果来看，由于使用CyDex’s Captisol技术注射给药造成活性代谢产物生产阈值不足，即使将氯吡格雷的剂量增加到300mg也不能充分抑制血小板的作用。并且临床试验表明注射剂的不良反应非常大，例如患者在注射后会发生注射部位疼痛（80%）、血管穿刺水肿（11.4%）。2013年6月CyDex制药终止了该项目。

②　对原研药物有非常深入的了解（包括专利时间节点、药物开发过程、临床结果分析等等）。

改良药的开发对于原研药物要有分厂深入的了解。因为改良药物要挑战原研，这就要求改良药研发企业对于原研药物的专利时间节点、药物开发过程、临床结果分析等各个方面较为深入的了解。

改良药通常要规避原研药专利或专利挑战。需要充分把握原研药物专利时间节点。在充分了解原研专利的基础上，采取何种策略挑战原研专利或规避原研专利更是非常重要且是一个难点。规避专利或者挑战专利通常有下面几种策略。

（2）挑战原研

患者用药的痛点并不是那么容易解决。新药改后，改良药要“优效”成为改良药成功的关键。或是提高原药的药效；或是减少原药的副作用；或是降低给药频率。但目前我国2类新药的申报主要还是集中在一是普通固体制剂之间的互换，例如片剂改胶囊、胶囊改片剂；二是普通固体制剂改缓控释制剂，但如果该缓控释制剂后来原研进口上市了，对应改良药注册申报就要改成仿制药注册申报；三是注射剂的氯化钠换葡萄糖，不含葡萄糖或氯化钠的加葡萄糖或氯化钠。无论是哪种情形，在化学药注册法规改革后都很难开展临床优效研究。

不论是原研药的药效还是减少原研药的副作用亦或是降低给药频率甚至改善难溶性药物的溶解性并不是容易做到的。这给开发改良型新药增加了难度。

由于2类新药化药注册要求基本堵死了以前流行的低水平改剂型、给药途径、改酸根碱基成酯类“新药”的路。兴业证券在研报中指出，考虑到原研厂家严密的专利保护体系，在具备临床优势的前提下开发改良型新药的难度未必小于1类新药。事实上，在临床数据自查核查中改良药曾遭遇不少挫折。新康界曾经梳理发现，不少片剂和胶囊互改的项目在公告撤回之后就没有再重新启动项目了，涉及上市公司达20家。

药物改良是原研药在专利期药物管理的一个重要方面，因此，大多数原研药在专利期都进行了广泛的适应症、疗效、给药频率、剂型的改善。想在原研药的基础上进行药物二次开发非常不容易。

（3）临床及注册法规

虽然中国和美国都有改良药的政策（中国是2类新药政策，美国是505b(2)政策）。但中国没有详细指导文件，美国505b(2)法规则相对完善。

美国在1984年发布的《药品价格竞争与专利期限恢复法案》向《联邦食品、药品及化妆品法案》增加了第505(b)(2)条和第505(j)条，其中描述了FDA监管的药物产品根据《联邦食品、药品及化妆品法案》的简略批准途径。其中详细披露了505b(2)申请需要提交的安全性和有效性完整报告、505b(2)申请的监管注意事项。FDA为了方便药企更好地理解505(2)申请还出台了《行业指南：确定提交ANDA还是505b(2)》文件。美国对于改良药的法规指导是相当完善的。我国在2016年《化学药品分类注册改革工作通知》对2类新药做了规定，但没有详细文件介绍2类新药具体细则。这增大了2类药的申请难处。因而很多中国药企选择借美国通道走505b（2）的改良创新之路。

绿叶制药的利培酮缓释微球在美成功申报使就是国内企业使用美国505b（2）走上改良药之路的成功例子。

绿叶利培酮缓释微球在172名美国患者中完成3项关键性的Ⅰ期临床试验。结果显示，与已上市产品相比，LY03004只需每两周注射一次，使用方便，且具有相似的生物利用度和安全性，有望简化治疗方案，提高用药依从性。绿叶利培酮缓释微球（ LY03004）创造的奇迹在于，除了已经完成的I期临床试验外，不再需要进一步的人体临床研究，可直接跳过二期和三期临床试验，直接申请在美国上市。这种新药无需进行II、III期临床大大节省开发费用，缩短开发周期，也极大的吸引了国内药企对505b(2)政策的关注。

近年来，由于505b(2)相较于505b(1)具有研发时间短、研发成本低等优点。505b(2)的申请数量显著上升，数量已经超过505b(1)，如下图

通过美国505(b)(2)申请新药上市主要有以下优势：一是成本低，开发一个新分子实体需要10亿美元以上，而改良型新药只需0.5亿美元左右；二是节省时间，开发一个新分子实体大约用时15年左右，而改良型新药大约5年即可；三是3-7年专利保护期，改良型新药有3-7年的专利保护期。

选择中美“双报”具有现实价值：美国505(b)(2)项目能减少竞争，减少申报注册中所需的非临床研究如安全性和有效性试验，活性成分是以前获批的化学药成分（相对而言审批风险较低），整体开发成本低，时间快，而且还可以获得三、五或七年的市场独占性。

然而，美国505(b)(2)更多的要考虑临床必需性，国内企业以往的一些片剂与胶囊互改的“低水平”项目并不适合。比如，国内生产厂家感兴趣的吸入剂，近三年只批了6个，化学成分分别是丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、富马酸福莫特罗、甘草酯、丙酸氯替卡松+沙美特罗+琥珀酸舒马曲坦。

通过比较近三年FDA上市的505(b)(2)产品和国内申报的改良药产品，可发现中美两国企业对产品选择的差异。美国药企改良药的申请主要集中在扩大适应症、改善药物疗效、改善生物利用度等临床“优效性”上。中国药企505b(2)的申请主要集中在改剂型、改用药频率、改盐型等低水平上。这也侧面反映了两国制剂水平的差距。

要想开展505(b)(2)的中美双报项目，就要求国内企业的立项部门必须了解目前美国国内已上市的化学成分，并且要从临床角度出发分析改良剂型的必要性，真正做到临床优效。505b(2)是我国改良药上市的一条不错的选择，但国内药企要想走好，还有很长的路要走。