正文

患者男，64岁，主因“咳嗽、咳痰1周，加重伴咯血1 d”于2019年 11月14日入院。患者1周前无诱因出现咳嗽、咳少量白痰，无发热、乏力、盗汗，无胸闷、气短，未重视。1 d前突发咯血，共20~30口鲜血，咳嗽较前加重，无发热、胸闷、气短，无黑懵、晕厥。收入呼吸内科病房。患者自发病以来，精神可，食欲欠佳，二便正常，体重无明显下降。患者8个月前诊断肺结核，给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗结核治疗；糖尿病肾病1年，2周前（2019年 10月29日至11月5日）因糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）住院，对症治疗后好转出院。平素喜好种花，长期接触花土。否认吸烟史。体格检查：体温36.2 ℃，脉率98次/min，呼吸频率20次/min，血压118/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，左下肺可闻及散在湿啰音，双下肢轻度水肿。入院诊断：咯血，肺结核，2型糖尿病，糖尿病肾病。入院后实验室检查结果：血白细胞为3.09×10^{9/L，C反应蛋白为9.86 mg/L，降钙素原为0.41 μg/L，肌酐为 197.3 mmol/L，肌酐清除率为30.2 ml·min-1·1.73 m-2，糖化血红蛋白为9.3%，1，3-β-D葡聚糖检测（-），半乳糖甘露醇聚糖抗原检测（-），痰病原学（-）。2019年11月14日胸部CT示左下叶内前基底段新发团片状高密度影，周边少量磨玻璃影（图1，2）。2019年11月21日电子气管镜检查示左下叶8段见色素沉着，导航支气管镜引导至病变部位，小探头超声可显示病变（图3，4），于左下叶病变部位冷冻活检。左肺基底段组织病理示坏死组织中见真菌菌丝，菌丝粗大，无分隔，分支不规则，部分呈90°成角，六胺银染色（+）（图5，6）；组织送检二代基因测序（next generation sequencing，NGS）结果回报：米根霉。患者因肾功能不全，拒绝使用静脉两性霉素B，我院泊沙康唑需临时采购。与患者沟通后，同意气管镜下灌注两性霉素B治疗。2019年12月12日虚拟支气管镜导航下左下叶8b段灌入5 mg（5 ml）两性霉素B，术后保持上身直立6 h。2020年1月6日复查胸部CT示左肺下叶内前基底段团片状高密度影，较前略减小（图7，8）。2020年1月9日再次行气管镜，镜下见左下叶支气管黏膜光滑、管腔通畅，左下叶8b段灌入两性霉素B共10 mg（10 ml），保持上身直立6 h。患者病情好转出院。2020年2月21日复查胸部CT示左肺下叶团片状高密度影明显减少（图9，10），出现右中叶支气管狭窄，周围可见小叶间隔增厚。因新冠疫情影响，患者未进一步诊治。2020年5月患者因咳嗽、咳痰伴呼吸困难加重就诊，胸部CT示原左肺下叶团片状高密度影基本消失；右肺门增大，右肺中叶、下叶支气管狭窄，右侧胸腔积液，心包积液（图11）。电子气管镜下见左主支气管及各级支气管黏膜光滑，管腔通畅，右中叶支气管狭窄，黏膜肥厚充血，支气管黏膜活检病理提示恶性肿瘤，胸腔积液细胞学提示肺腺癌（图12），EGFR 19外显子缺失突变，目前口服盐酸埃克替尼治疗中。}

讨论

本例患者DKA后2周出现咯血，胸部CT示新发左肺下叶团片影，支气管镜病理见真菌菌丝，菌丝形态符合毛霉特点，组织NGS示米根霉，患者肺毛霉病诊断明确。毛霉广泛分布于土壤及食物中，生长迅速，易形成大量孢子，进入呼吸道。毛霉毒力弱，为机会性致病菌。毛霉病分为肺脏型、鼻脑型、胃肠型、皮肤型、混合型及播散型，最常见的类型为鼻眶脑型，其次为肺型^{［1］。多项研究提示DKA为毛霉感染的重要危险因素，可能与游离铁离子升高、高糖、酸性环境相关，其他常见的宿主危险因素有实体器官或骨髓移植、使用糖皮质激素及细胞毒药物等［2, 3］。}

肺毛霉病是血管侵袭性真菌感染，引起血栓形成及坏死性改变，易导致致死性大咯血，病情凶险，预后极差。静脉两性霉素B及其脂质制剂是初始治疗的首选药物^{［4］。泊沙康唑可用作对两性霉素B有反应患者的降阶梯治疗，或对两性霉素B无反应或不能耐受患者的补救性治疗。毛霉感染应积极手术切除病灶，但肺毛霉病常存在多肺叶受累，导致无法手术切除。本例患者基础疾病多，不宜手术治疗。另外本例患者因糖尿病肾病及肾功能不全，拒绝静脉注射两性霉素B，因为疫情的原因泊沙康唑也不能立即获得；在此情况下结合之前我们经支气管镜局部灌注两性霉素B 成功治疗肺曲霉病的经验［5］，与患者做了充分的沟通，在等待购药的同时，先行通过虚拟支气管镜导航下局部灌注两性霉素B治疗，结果取得非常好的疗效。}

两性霉素B通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，增加了细胞膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而起到杀菌作用。静脉应用时，常用治疗量在肺部达到的药物浓度对真菌仅有抑菌作用，且不良反应较大，特别是对心脏和肾脏的毒性^{［6］。近年来的研究发现两性霉素B局部给药，在抗真菌治疗方面会起到一定的辅助作用，包括雾化吸入、鞘内注射、腹腔灌注等［7, 8］。有学者提出经支气管镜局部应用两性霉素B对支气管肺空洞瘘合并真菌感染的患者也许是一种较好的选择［9］。有个案报道气管镜下灌注两性霉素B脂质体治疗无明显免疫缺陷的肺毛霉病的成功案例，该病例治疗历时81 d，支气管镜下灌注共5次，每次10 mg［10］。国外也有个案报道应用支气管镜经气道内滴注两性霉素B治疗气道侵袭性毛霉病，治疗效果好［11］。}

局部应用两性霉素B可以在肺组织内达到较高的药物浓度，同时避免全身用药带来的多种不良反应。两性霉素B通过直接接触细胞膜而杀伤真菌或人体细胞，因此在支气管镜局部给药的过程中，应尽量避免药物进入与靶病灶无关的支气管和肺组织。这就需要精确定位肺部病变的位置及与之相通的支气管，并且还要准确规划支气管镜的进镜路线，而虚拟导航或电磁导航支气管镜可完美地解决这个问题^{［12］。本例患者在虚拟支气管镜导航下精确定位肺部病变的位置及进镜路线，局部精准灌注两性霉素B，可以尽量避免药物进入其他的支气管肺组织，灌注后无明显不良反应。}

肺毛霉病预后与基础病密切相关，恶性血液病、粒细胞缺乏的患者病情进展快，预后差，而糖尿病合并肺毛霉病症状相对较轻，预后好，原因可能是糖尿病作为基础病较恶性血液病更容易得到控制^{［13］。本例患者得以成功救治，一方面是虚拟支气管镜导航下精准灌注两性霉素B抗真菌治疗，疗效好；另一方面也与患者糖尿病得以控制相关。此病例提示我们对于不能耐受两性霉素B静脉治疗及外科手术患者，且病灶相对局限，虚拟支气管镜导航下精准灌注两性霉素B可能是个可行且有效的治疗方法。对于病情较重的毛霉感染患者，该方法可能是全身抗真菌治疗的一个有力的补充手段。}

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突