今天带来的是一例基因变异导致的精子鞭毛多发形态异常的病例分享。

在正式开始之前，我想先和大家分享一个有趣的发现。人类精子是怎样游动的？

看着显微镜下的精子，包括我在内，也理所当然的认为精子肯定是靠左右摆动尾巴来前进的。但是今年，科学家们利用高速3D显微镜首次确认了，精子是旋转式的游动前进的，而且鞭毛的摆动也不是对称的，这里是一个示意图。

为了更好的理解精子游动的原理呢，我们来看一下精子的超微结构。

人类的精子呢是由头部和尾部组成，尾部又称为鞭毛，长约55um，分为颈段、中段，主段和尾段。从精子尾部的剖面图可以清楚的看到鞭毛内部轴丝的“9+2”的微结构。

9对双联微管围绕着内部的2个中央微管，放射辐把中央微管和外周双联微管连在一起。每对双联微管分为A亚微管和B亚微管，A亚管向下一个B亚管伸出两个短臂，分别叫做内测和外侧动力蛋白臂。A管和B管相互滑动，产生鞭毛运动。轴丝外圈还有9条致密纤维。其中3号和8号被纵向立柱所代替。我们可以看到鞭毛内部是不对称的，运动时会向纤维少的部分摆动。最终呈现出螺旋式前进的状态。

精子的鞭毛是结构紧密功能特化的细胞器。如果鞭毛发生形态和结构的缺陷，就会影响精子活力，导致不育。这种形态缺陷最严重的形式就是精子鞭毛多发形态异常。这是一种严重的尾部畸形，患者表现为严重弱精症或者无活动精子。光镜下可以看到精子尾部短，粗，卷曲，弯折等等。

下面我们来看一个病例。女方李某某，23岁，婚后未避孕未孕4年。月经规律，可排卵。双侧输卵管梗阻。做过子宫内膜息肉摘除。这种患者在生殖中心太常见了。我们再来看男方。男方孟某某，28岁。2015年结婚至今未育。外院的精液分析提示精子数量少，均不活动。在当地医院中西药治疗3月余，疗效欠佳。其他常规检测没有明显异常。染色体核型正常，未见Y染色体微缺失。在我们中心复查了精液常规，显示精子浓度小于2百万/ml，未见活动精子。我们就给这对夫妇下了诊断。但是我们的医生还是很敏感的，看到无活动精子，就到精液分析室问了一下，发现确实是精子尾部畸形比较明显。会不会就是前面说的精子鞭毛多发形态异常呢？

为了佐证我们的判断，给这个患者抽了外周血，做了一个基因检测，结果显示该患者孟某某存在DNAH1基因的纯合错义突变，致病，遗传自携带杂合突变的父母。DNAH1的基因变异是中国汉族男性MMAF最常见的变异，也是第一个被确认导致MMAF的致病基因。这个检测结果和表型是相符的，所以基本上可以认为他是一个精子鞭毛多发形态异常。

光镜下可以看到MMAF的精子，尾部的畸形非常明显。电镜下可以更清晰的观察到精子鞭毛畸形。投射电镜可以看到MMAF的精子轴突微管结构异常，缺乏中央微管或者排列无序，有的也会观察到动力蛋白臂的缺失，甚至鞭毛结构完全破坏。

这种形态学的缺陷几十年前就已经详细描述过了，但是遗传学研究是近年来才进行的。得益于测序技术效率的提高和成本的下降，目前已经发现和鉴定了不少导致MMAF和男性不育的基因变异。这里总结了文献报道的一部分致病基因。不同的基因变异影响精子尾部相应蛋白的表达，结构和功能出现异常。DNAH1编码内测动力蛋白臂重链，基因变异会影响蛋白产生和组装，导致鞭毛超微结构的异常。影响精子运动功能。

所以如果遇到患者射出精液中精子100%不活动，首先要考虑是不是获得性或者先天性的精子鞭毛超微结构异常。不活动的精子可以用伊红-苯胺黑染色或者伊红Y染色来鉴别是否是活精子。活但是不动的精子占比较大（前向运动≤7%但存活率＞50%），提示精子鞭毛结构缺陷可能。最终以投射电镜确诊。

基因变异导致的MMAF通常药物治疗无效。因为精子畸形的发生是在睾丸内精子生成的过程中，而不是继发于运送过程中的有害环境。

这么严重的弱精症很难自然妊娠。建议结合配偶的年龄和卵巢储备功能尽早应用ICSI，可以使这些患者得到生育机会。

在ICSI操作中，如果随意选择不活动精子，很有可能挑到死精子，影响成功率。所以关键是如何选择活的精子。我们常用的方法有低渗肿胀实验，激光，精子伟哥等等。

如果射精精子完全不活动，也可以使用睾丸精子。如果患者此前曾经出现活动精子，也可以提前冷冻精子。对精子特别差的患者我们会做卵子辅助激活。

大部分的基因变异只影响轴丝部分，受精后是不需要的。只有非常少见的基因（如CEP135）会影响中心体，是胚胎发育必需的。这种患者即使做ICSI预后也很差。

使用不动精子会降低受精率和可用胚胎率。但是文献报道，MMAF的患者可以获得与普通患者相似的妊娠率和出生率。

DANH1符合常染色体隐性遗传，女方不携带同样的致病基因，后代理论上就不会发病。上面这个病例后来结局也是很好的，通过ICSI助孕，今年夏天顺利分娩了。

男性不育的遗传学研究进展非常快速，每年都有新的基因变异被发现和确认，这帮助我们很好的认识和理解弱精症的机制。对这个患者，我们不仅描述了现象，还明确了病因，清楚的解释了他严重弱精症的原理。只有精准的诊断明确的分类，才能给与针对性的治疗。避免无效的经验性治疗。

MMAF发生在精子生成阶段，是非常好的学习精子生成机制的模型。

我们中心和精准医学中心有科研合作，大家如果有特殊的病人需要检测可以联系我。