杜玮南博士原创

浅谈肠道菌群对癌症病人化疗效果的影响

放疗、化疗和免疫治疗在对抗癌症的过程中占有非常重要的地位。肿瘤的手术切除只在早期可以发挥作用，一旦出现了转移，其效果就大打折扣了。这时候就要依靠放化疗和免疫治疗。

化疗是应用最普遍的癌症治疗方法。但是其最大问题是，它并不是特异性针对癌细胞的，所有生长迅速的细胞（包括造血细胞、毛囊细胞、肠道上皮细胞）都会被它们杀伤，因此它无法区分癌细胞还是正常细胞，因而是通杀的。

这就是大家都不喜欢的方面：化疗的副作用。

几乎所有化疗病人都会出现脱发，造血系统抑制和胃肠道症状。胃肠道粘膜炎在接受放疗和化疗治疗的大多数病人中会发生，表现为胃肠道的炎症和溃疡，其症状包括腹泻、腹痛、出血、疲劳、营养不良、脱水、电解质紊乱、感染等等，严重影响了病人的康复。

这些副作用也极大地限制了化疗的临床应用，造成它在杀伤癌细胞的同时却又损害了人体的健康，也累及免疫系统，反而限制了病人的康复。

这些不良反应的发生，除了化疗本身所导致的促炎作用和致细胞凋亡以外，可以说肠道菌群在粘膜炎发生中处于中心位置。

更准确地说，失衡的肠道菌群跟化疗反应的严重程度是成正比的。

已经知道肠道菌群失调以后可能会导致大肠癌（参见“大肠癌是怎么发生的”），但是平衡的肠道菌群却有可能会显著改善化疗副作用。

当我们观察肠道菌群时，一定不要把它作为性质相同或相近的同一类微生物来看待。请记住它们是具有巨大差别的细菌集合体，一种组合和另外一种组合可能会有着截然不同的功能。

当肠道菌群失衡时，那种组合是无法有效保护人体健康的，只有健康和谐的菌群才能提供有效的保护。

作为一个整体，肠道菌群号称人体的第二基因组，含有多达人体基因总数的150倍之多（总数多达300万个基因），而且有大量的各种各样的酶类，可以代谢体内花样繁多的化学分子，与人体自身基因组一起共同影响着机体代谢。

更有重要的是，它们可以降解的化合物还包括常用的化疗药。

化疗药物分为烷化剂、重金属盐、抗代谢药、细胞毒性抗生素、和纺锤体毒性药物等等。

化疗药本身就是一些化学分子，这些分子在细菌的酶催化作用下变成另外的化学分子，对人体或者细菌会产生另外的影响。这种影响或好或坏，取决于实际变化。

目前已知在癌症病人化疗过程中，肠道菌群对疗效有三种可能的影响：一是增强化疗效果；二是导致化疗失效，或者导致效果打折扣；三是效果挺好，但是有严重毒性作用。

虽然我们非常期待第一种影响，但是结果往往是我们无法控制的。

癌症病人对化疗药物的反应千差万别，毒性反应也有很大变异，这种差异部分地是因为肠道菌群组成上的差异所致。

肠道菌群在化疗中的作用

因为化疗使用最普遍，毒副作用最多，我们就先来谈谈化疗过程中肠道菌群的角色。

目前认为，肠道菌群可能是通过以下几种机制来影响化疗效果的：转位、免疫调节、生物转化、酶降解、以及多样性减低。

转位是指细菌穿过肠道屏障进入身体内环境；免疫调节很显然就是影响人体的免疫功能；生物转化功能包括很多化学反应，比如还原反应，水解反应，可以把药物分子转变成其它分子，会影响药物的功能；酶降解是指把药物降解成小分子。多样性减低是指肠道菌群的部分种属大幅度减少甚至完全消亡。肠道细菌在用化疗药处理以后，丰度和多样性均有下降。

此外，某些肠道细菌还可以通过影响药物的物理结合来降低吸收率。

基本上，大部分化疗药物对人体的副作用都脱不了这些影响，可能会通过一个或者多个作用来体现出来，只是在具体的程度上有一定区别。

现在已经有多方面的科研结果证实了肠道菌群对化疗及其副作用的影响。

环磷酰胺和阿霉素都可以引起小肠绒毛缩短，炎症细胞聚积，和肠道屏障完整性被破坏，共生细菌会因此转移到其它淋巴结。环磷酰胺治疗后，肠内的总细菌量并未减少，但是乳酸杆菌和肠球菌丰度却有明显减少。通过这个细菌丰度减少可以影响免疫系统。

奥沙利铂和顺铂这样的铂类药物可以引起严重的肠道毒性作用，因为它会对肠道粘膜细胞产生毒性作用，这样就可以破坏肠道屏障功能。一旦肠道屏障功能被破坏，细菌就会通过转位进入其它组织器官，并且对其产生影响。

奥沙利铂和顺铂对无菌小鼠的皮下肿瘤的抗肿瘤效果很差，如果用广谱抗生素认为杀光肠道细菌以后也有类似的结果。如果用嗜酸链球菌（一种益生菌）再度引入小鼠体内，则这种铂剂的抗肿瘤效果又会得到恢复。这说明肠道细菌会增加化疗的效果。

在肠道菌群悉数灭光的小鼠，铂剂的细胞毒性效应和小鼠的长期生存率都下降，这表明肠道细菌组成成分参与调节过程。

这些结果从反面又验证了好的肠道细菌在化疗中对人体的保护作用。

有临床研究对28个非何杰金氏淋巴瘤病人进行了5天的骨髓抑制化疗，发现所有病人都出现了胃肠道粘膜炎症相关症状，细菌的丰度和多样性均下降。

大鼠实验中，用氨甲喋呤处理后发现那些粘膜炎严重的动物，肠道细菌的丰度也有全面减少，厌氧菌减少了13倍之多，链球菌下降更是高达300倍，而杆菌属相对增多，并且伴有腹泻和微绒毛缩短。

更有意思的发现是，如果用广谱抗生素让小鼠肠道细菌灭活以后，小鼠对氨甲喋呤所诱导的肠道损伤更加敏感，也就是肠道炎症症状更加严重。

抗生素治疗在癌症化疗中被作为一种广泛用于预防败血症的治疗手段，但是，殊不知，这种方法反而破坏了人体的肠道菌群，导致人体发生很多不期望的通过艰难梭杆菌的腹泻。而且，在美国，尽管采取了这种预防性抗生素治疗，仍然有27%的病人在化疗期间出现了细菌性感染。

伊立替康可以引起40%的化疗病人出现严重腹泻。

它的活性代谢产物叫SN38，在肝脏内被代谢成无活性形式SN38G，然后在通过胆管排到肠道内。有意思的是，部分细菌的葡糖苷酶可以把这个葡萄糖苷酸切掉再加以利用。但是不幸的是把这个SN38G又重新转变成有活性的SN38，因此就引起了腹泻。这种酶可以在40%以上的细菌中发现。

它可以增加粪梭菌和肠杆菌的丰度，二者的改变会导致肠道细菌更加有致病性。

除了口服药物，部分化疗药需要通过肝脏进行排毒，再通过胆管排泄到肠道中。在肠道中跟肠道菌群的亲密接触就会让这些药物被肠道细菌进一步代谢和重吸收，并且以此来影响化疗效果。

放疗和免疫治疗的副作用与肠道菌群的关系

不仅仅是化疗会影响肠道菌群，放疗和免疫治疗也同样会影响肠道菌群。

目前已知部分放疗病人，尤其是做腹部和盆腔部放疗的病人，可以发生严重的放疗反应，包括口腔粘膜炎，肠道病（比如便秘、腹泻等问题）这样的消化道反应。但是具体的菌群失衡类型，目前还缺乏研究资料。

已经证明益生菌对放疗诱发的肠道疾病有保护作用。比如大菌量的多益生菌组合VSL#3对盆腔放疗所致的肠道毒性可以有保护作用，可以显著减轻放疗所致的腹泻。

有意思的是，动物实验研究发现，小鼠白天放疗比晚上放疗对毒性更敏感。这个意味着什么呢？目前尚不清楚，也许跟生理节奏有关系？也许肠道菌群也有生理节奏？目前还缺乏资料。

下面再谈谈免疫治疗和肠道菌群的关系。

目前主要的抗免疫治疗包括CTLA4抗体和PD1抗体等。它们都属于免疫检查点抑制剂，有强大的抗肿瘤活性，而且长期生存率比较高。在癌症的治疗中非常有前景。

但是，它们会诱导肠炎、脑垂体炎（CTLA4抗体）；或者甲状腺功能异常和肺炎（PD1抗体）等副作用。PDL1抑制并不会诱导肠道损害，但是抗CTLA4抗体可以诱导肠道粘膜损伤，而且这种损伤可能跟肠道菌群改变有关。

用抗CTLA4抗体治疗的癌症病人中，拟杆菌菌门丰度增加。

在无菌小鼠，用抗CTLA4抗体治疗皮下肿瘤效果很差。无细菌小鼠口服脆性双歧杆菌后，就可以恢复抗CTLA4抗体的治疗反应。益生菌组合治疗还可以显著降低肠道损害和肠炎发生。

因此，为了减轻化疗的副作用和增强化疗的有效性，通过肠道菌群入手应该是非常有前景的路线。

如何有效缓解放化疗的副作用？

很多癌症治疗方法不但会影响人体代谢，同样也会显著影响人体肠道菌群的平衡。

既然肠道菌群跟人体健康的关系如此之密切，可以预见，良好的肠道菌群一定会让人受益无穷。根据前面的论述，通过调理肠道菌群，一定也可以减少化疗副作用，甚至可以增加疗效。

对化疗病人而言，最期待的肠道菌群的效果自然是有强大的癌症细胞杀伤作用，最低的化疗反应和毒性，和激发强大的免疫反应等反应。

来自人体研究和动物实验的结果都证实，用益生菌、益生元或者二者合一可以在预防化疗所致的粘膜炎上有效果，而且很少会导致败血症。

另有研究发现多样化的肠道细菌有助于对抗化疗相关的血液细菌感染。

喂食鱼油、高蛋白和某种益生元的动物，绿脓杆菌感染的严重性和发生率都比较低。

癌症代谢的营养调理（通过节食，限制碳水化合物，限制氨基酸和生酮饮食）也是一个逐渐显露头角的治疗方法，有些证据发现节食可以让化疗的副作用减轻，比如阿霉素相关的呕吐会减轻。

在接受5-氟尿嘧啶化疗的150个大肠癌病人的随机研究中，鼠李糖乳杆菌LGG补充物可以减少严重腹泻和腹部不适感。

一个含有42个化疗儿童的随机研究中，实验组用10亿活细菌菌株（双歧杆菌Yakult菌株）每天三次化疗前2周开始，持续6个星期，可以发现该组发烧的发生率明显下降。

鞣花酸，石榴、坚果和葡萄里可以看到的多酚化合物，可以被肠道菌群代谢成多种尿石素。其中的尿石素 A具有抗结肠癌增生作用。在体外实验中，如果和5-氟尿嘧啶合用，发现后者的抗癌效果更好。

提取自鱿鱼的一种多糖也可以改变环磷酰胺所致的肠道菌群组成改变。特别重要的是，双歧杆菌会增加，肠杆菌会减少，进一步表明癌症化疗时用营养调理的方法可以让人体免受副作用的刺激。

有人发现一个VSL#3多益生菌组合可以大幅减少伊立替康治疗的大鼠里腹泻和减重的发生率。

肠道菌群与宿主呈现互利关系，可以调节免疫，促进骨髓造血功能。因此它可以对抗化疗药的抑制免疫系统和抑制造血功能的副作用。

恶病质是晚期癌症病人的常见症状。研究发现单纯用益生菌或者与益生元合用可以增加恶病质癌症病人的体重。

免疫治疗的有效性仍然受限于免疫反应的千差万别。

许多肿瘤会逃避抗肿瘤免疫，而且在很多癌症病人，抗肿瘤免疫也是受到抑制的。好消息是，它可以被重新激活。肠道菌群可以调节免疫反应，这为提高治疗有效性提供了新思路。

一旦鉴定出影响化疗反应的肠道菌群组成成分，下一个挑战就是如何调整病人的肠道菌群组成。

某些特别的食品补充物可以作为化解化疗毒性的有前景的成分，比如人参。甚至认为它有抗肿瘤治疗效果。

人参的主要成分，人参皂苷，可以被肠道细菌代谢成原人参萜二醇（PPD），有意思的是PPD和5FU在一起使用，然后可以让5FU对大肠癌细胞系的杀伤作用显著加强，促进5FU的化疗效果。

减少伊立替康的胃肠道毒性作用的另外一个方法是，利用中药黄芩汤，这个中药可以促进肠道干细胞的再生，减轻肠道的异常反应。

应该会有许多中药对化疗副作用有减轻作用，这种作用应该就是通过影响肠道菌群做到的。现在已经有的研究只是一点皮毛而已。

当然今天对各种化学物质在肠道内转化和相互影响的关系也同样只是了解了一点皮毛。

Herbalmicrobiomics，这是我创造的一个新词，指的是研究如何用中草药来对肠道菌群进行影响并且将来可以用于临床治疗。这是因为我坚定地相信中药对疾病治疗和调理的作用。而且现在已经有了越来越多的证据证明了这点。

结论

化疗开始时的肠道菌群状态可以造成人体的化疗反应千差万别。

内源性免疫和肠道菌群共同介导化疗诱导的毒性。

肠道菌群对个性化的癌症治疗方案是至关重要的。

终极目标是揭秘细菌菌株或者组合是通过研究如何减少细胞毒性来促进抗癌治疗，达到既精准，又个性化。

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本文乃杜玮南博士原创