免疫抑制剂是一类对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞的增殖和功能，主要应用于抗器官移植排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。但免疫抑制剂的作用是非特异的，其降低机体的免疫功能会增加病原微生物感染的风险，长期应用可能提高肿瘤发病率。多数免疫抑制剂的不良反应主要包括肝毒性、骨髓抑制、肾毒性等［1］。

肝脏是机体免疫治疗中较常见的损伤器官，临床报道免疫抑制剂所致肝毒性的主要表现为急性肝损伤，血清中丙氨酸氨基转移酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（glutamicoxaloacetic transaminase，AST）和胆红素升高等。

如长期或大剂量使用环孢素会引发肝毒性，其肝损伤发生率为10%～50%［2］，环磷酰胺导致肝损害的发生率为15%～30%，患者在使用标准剂量的环磷酰胺治疗2～5周后会出现伴有黄疸的急性肝损伤［3］。硫唑嘌呤致肝损伤的发生率为24.6%～38.3%，多数为胆汁淤积性肝炎，通常在开始使用后1～5年出现［1］。

国家食品药品监督管理总局第46号不良反应通报，在2004—2011年雷公藤多苷片相关的病例报告多至633例，其中严重者53例（占8.4%），药物性肝损伤在其不良反应中居首位［4］。免疫抑制剂所致肝损伤程度与用药时间和用药剂量呈正相关；老年群体因生理机能减退，免疫功能降低，其肝脏不良反应发生率显著高于年轻患者［5］。免疫抑制剂所致肝损伤已严重影响其在临床上广泛安全的应用。

目前免疫抑制剂从化学类型及来源可分为以下6类：糖皮质激素类（代表药品为甲泼尼龙、醋酸泼尼松等）；真菌产物类（代表药品为环孢素A、他克莫司、西罗莫司和吗替麦考酚酯等）；细胞毒类（代表药品为硫唑嘌呤、环磷酰胺和甲氨蝶呤等）；植物药类（代表药品为雷公藤多苷）；酶抑制剂类（代表药品为来氟米特和羟基脲等）；其他类（包括芬戈莫德、达利珠单抗和抗淋巴细胞球蛋白等）［6］。由于不同的免疫抑制剂肝损伤发生的机制及降低肝毒性的对策不同，本文对临床报道中具有肝毒性的免疫抑制剂进行综述，以期为器官移植和自身免疫性疾病患者的临床安全用药提供指导。

1　免疫抑制剂的肝损伤机制

免疫抑制剂引起的肝损伤机制十分复杂，不同类型免疫抑制剂所致肝损伤的机制存在差异。目前研究发现其所致肝损伤机制主要与肝脂质过氧化、肝细胞凋亡、肝药酶代谢异常及基因多态性等相关。依据免疫抑制剂的分类分别总结糖皮质激素类、真菌产物类、细胞毒类、植物药类和酶抑制剂类等免疫抑制剂的肝损伤发生机制。

1.1　糖皮质激素类

糖皮质激素（glucocorticoid）是一类由肾上腺皮质束状带细胞分泌的甾体激素，按其对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴抑制作用的时间可分为3类：短效药物（氢化可的松和可的松）作用时间多在8～12 h；中效药物（泼尼松、泼尼松龙和甲基泼尼龙）作用时间多在12～36 h；长效药物（地塞米松和倍他米松）作用时间多在36～54 h［7］。糖皮质激素有很强的抗炎和免疫抑制作用，其治疗自身免疫性疾病时主要选用中效类药物。

糖皮质激素能够抑制巨噬细胞对抗原的吞噬及处理作用，抑制淋巴细胞RNA、DNA和蛋白质的合成，干扰淋巴细胞在炎症因子作用下的分裂和增殖，干扰补体参与机体的免疫反应［8］。此类药品的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关，常规剂量下主要表现为抑制淋巴细胞的激活、转化，但在进行大剂量冲击治疗时，可直接造成淋巴细胞溶解和凋亡，以达到快速有效的免疫抑制［9］。

糖皮质激素长期且高于生理剂量服用时，可导致肝脏肿大、脂肪变性，还会引发或加重非酒精性脂肪性肝炎以及慢性病毒性肝炎［10］。此外，糖皮质激素治疗后停药或冲击治疗会导致具有致命风险的乙型肝炎再激活和自身免疫性肝炎恶化［10］。目前报道发现高剂量静脉注射甲泼尼龙15 mg·kg-1可引发急性肝损伤，导致急性肝功能衰竭和死亡［12］。糖皮质激素临床上多用于药源性肝损伤的治疗，高剂量使用引发肝损伤时，应立即停药，但其肝损伤机制尚不明确［13］。

1.2　真菌产物类

1.2.1　环孢素A（cyclosporin A） 环孢素A是从丝状真菌的代谢产物中分离得到的含有11个氨基酸的环肽，其作用机制是通过与T细胞内受体亲环蛋白（cyclophilins，CYP）结合形成复合物，进而结合钙调神经磷酸酶（calcineurin，CN）并阻止T细胞核因子家族（nuclear Factors of activatedT cells，NFAT）的活化，阻止白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的产生，抑制T、B淋巴细胞活性。

环孢素A具有亲脂性结构，在肝脏中代谢时容易与细胞膜连接并刺激脂质过氧化，造成肝脏抗氧化机制的受损。环孢素A会导致大鼠肝脏活性氧（reactiveoxygen species，ROS）、硫代巴比妥酸反应物（thiobarbituric acidreactive substances，TBARS）升高，谷胱甘肽（glutathione，GSH）与氧化型化谷胱甘肽（glutathiol，GSSG）的浓度比值随剂量相关性增加［14］。此外，小鼠体内实验发现环孢素A可促进B淋巴细胞瘤-2蛋白（B-celllymphoma-2，Bcl-2）相关X蛋白（Bax）移位至线粒体，导致线粒体膜电位丧失并释放细胞色素C（cytochrome C，Cyt C），激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase）-9以及caspase-3，从而导致肝细胞凋亡［15］。

1.2.2　他克莫司（tacrolimus） 他克莫司是由链霉菌通过发酵、纯化、分离出的23元环的大环内酯类抗生素，其在体外抑制T淋巴细胞的强度是环孢素A的10～100倍，其免疫抑制作用机制与环孢素相似，通过与FK506结合蛋白（FK506-bindingprotein，FKBP-12）结合来抑制CN，阻止NFAT去磷酸化，导致T淋巴细胞活化和增殖受阻［16］。

他克莫司的肝毒性主要与脂质过氧化反应有关，大鼠ig给予他克莫司60 mg·kg-1可以增加大鼠肝细胞内ROS的生成，抑制一氧化氮合酶（inducible nitric oxidesynthase，iNOS）的表达和一氧化氮（NO）的生成，并显著降低过氧化氢酶（catalase，CAT）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性以及增加丙二醛（malondialdehyde，MDA）的产生。此外，他克莫司可显著增加大鼠肝细胞中的DNA断裂从而产生基因毒性［17］。

1.3　细胞毒类

1.3.1　硫唑嘌呤（azathioprine） 硫唑嘌呤是一种有机化合物，通过抑制嘌呤的合成而抑制DNA、RNA的合成，进而抑制淋巴细胞增殖，对T细胞增殖的抑制作用较为显著。硫唑嘌呤经肝脏代谢为6-巯基嘌呤，其后通过3种代谢酶途径进行转化：（1）经黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase frombuttermilk，XO）代谢成非活性代谢物硫尿酸；（2）经次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine phosphoribosyl transferase，HPRT）产生6-硫鸟嘌呤（6-thioguanine，6-TGN），发挥免疫抑制作用；（3）经硫嘌呤甲基转移酶（thiopurinemethyltransferase，TPMT）释放6-甲基巯基嘌呤（6-methylmercaptopurine，6-MMP），而6-MMP在肝内蓄积会导致肝脏损伤［18］。

临床对炎症性肠病患者研究发现硫唑嘌呤不良反应主要与TPMT的活性和遗传多样性有关，当TPMT活性过高时，6-MMP的生成增加可引发肝脏毒性反应［19］，而6-TGN生成减少则不能达到药物治疗目的［20］，因此临床患者使用硫唑嘌呤前可考虑检测TPMT活性并监测6-TGN和6-MMP的浓度以优化硫唑嘌呤的剂量。此外，1位自身免疫性肝炎患者采用别嘌呤醇与较低剂量的硫唑嘌呤（剂量减少75%）联用的方法，可将硫嘌呤代谢转向6-TGN，从而增强免疫抑制作用并降低6-MMP水平，具有较低的肝毒性［21］。

1.3.2　环磷酰胺（cyclophosphamide） 环磷酰胺是人工合成的双功能烷化剂和细胞周期非特异性药物，其在体外无活性，在人体内由细胞色素P450酶系统代谢转化成磷酰胺氮芥和丙烯醛［22］。磷酰胺氮芥在细胞周期S期时，向DNA的鸟嘌呤碱基中添加烷基，抑制DNA和RNA的合成从而抑制核酸合成，发挥抗肿瘤和免疫抑制的作用。

丙烯醛会引发ROS的产生，破坏线粒体功能，增加氧化应激和肝细胞凋亡［23］。给大鼠ip环磷酰胺150 mg·kg-1引发肝细胞死亡是由丙烯醛在线粒体内产生过量ROS引起的，继而引发脂质过氧化（lipidperoxidation，LPO）、线粒体膜电位丧失和细胞色素C释放，最终通过激活caspase-3而导致肝细胞凋亡［24］。此外，给小鼠ip环磷酰胺25 mg·kg-1连续10 d所致肝损伤与炎症反应有关，过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARγ）的激活可以抑制促炎因子转录［25］，而环磷酰胺给药显著抑制大鼠肝脏PPARγ，其后通过激活核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）增加了肿瘤坏死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-1β

（interleukin-1β，IL-1β）的释放［26］。

1.4　植物药类

雷公藤多苷（tripterygium glycosides）是从卫矛科植物雷公藤去皮根部经提取、精制后制成的非甾体类免疫抑制剂，通过抑制固有免疫系统的激活以及减少炎症细胞浸润和炎症因子表达，降低免疫排斥反应。研究表明雷公藤多苷引起的肝毒性主要与氧化应激、肝药酶代谢异常、免疫介导的肝损伤以及肝细胞凋亡等相关。雷公藤多苷引起小鼠肝损伤时，明显降低血清中的SOD及谷胱甘肽过氧化物酶（glutathioneperoxidase，GSH-Px），显著升高肝匀浆中的LPO，从而引起脂质过氧化反应导致肝毒性［27］。

此外，雷公藤多苷诱导斑马鱼肝毒性伴随肝细胞的凋亡，表现为Bcl-2蛋白表达降低，而Bax蛋白表达增强，通过改变凋亡蛋白Bcl-2与Bax比例诱导肝细胞凋亡［28］。雷公藤多苷可以抑制大鼠B、T淋巴细胞的增殖能力及自然杀伤细胞活性，释放多种活性介质，如TNF-α、白细胞介素-18（IL-18）和NO等；而血清IL-18水平明显升高，进一步诱导多种与肝细胞损害有关的细胞因子的产生，并能增强自杀相关因子配体（factors associated suicide ligand，FasL）表达，而Fas-FasL系统与某些肝损害也密切相关［29］。

1.5　酶抑制剂类

来氟米特（leflunomide）是人工合成的异唑衍生物，其通过抑制线粒体二氢乳酸脱氢酶的活性，从而抑制淋巴细胞的嘧啶合成，进而抑制T、B细胞的增殖。

2010年美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布的安全通告显示，在2002—2009年，共有49例来氟米特所致的严重肝损伤，包括14例致命性肝衰竭，警示在来氟米特治疗期间必须监测肝功能［30］。A771726是来氟米特药理活性代谢物，研究显示来氟米特和A777126通过ATP合酶调节抑制线粒体氧化磷酸化复合物和线粒体膜电位紊乱使ATP快速耗尽，致肝细胞损伤［31］。小鼠ig给予来氟米特10 mg·kg-1所诱导的肝损伤可能通过Toll样受体4（Toll-like receptors，TLR4）介导的NF-κB活化，激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶点（PI3K/Akt/mTOR）通路所引起的［32］。此外，来氟米特治疗的小鼠肝脏出现转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）显著增加，提示来氟米特诱导的肝毒性可能与诱导肝纤维化有关［33］。

1.6　其他类

芬戈莫德（FTY720）是鞘氨/醇-1-磷酸（S1P）受体激动剂，用于治疗多发性硬化症。临床试验发现在接受FTY720（0.5 mg·d-1）治疗的成人患者中，8%出现ALT值升高超过正常上限（ULN）的3倍［34］。1项欧洲安全性数据审查发现在使用FTY720时有7例发生了临床明显的肝损伤，且3例需要肝移植［35］。2021年1月，英国药品与健康产品管理局（Medicines andHealthcare products Regulatory Agency，MHRA）警示FTY720具有严重肝损伤风险，若血清转氨酶高于ULN 5倍，立即停用［36］。FTY720在临床应用中有显著肝损伤现象，但其导致肝损伤的机制尚不清楚。

达珠单抗（daclizumab）是针对CD25的人源化单克隆抗体。在410名参加达珠单抗临床研究的多发性硬化症患者中，肝脏不良事件发生率为15%，严重率为1%；ALT升高超过ULN 3倍的发生率为9%，高于ULN 5倍的发生率为4%［37］。2018年5月，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）发布达珠单抗对肝脏造成严重肝损伤风险的警告，建议暂停其上市许可并召回产品［38］。临床报道1例达珠单抗致多发性硬化症患者肝功能衰竭的病例报告，并指出其诱导肝损伤作用与自然杀伤细胞过度活化有关［39］。

2　减轻免疫抑制剂肝损伤的对策

免疫抑制剂引起的肝损伤已严重影响其在临床上的广泛应用。为了最大程度地发挥免疫抑制剂的药效，笔者总结了目前常用于减轻其肝损伤的对策。如研究作用于新靶点的高效低毒免疫抑制剂；免疫抑制剂的联合用药；以及根据免疫抑制剂所致肝损伤的共性特点，选择合适的保肝药进行联合使用。

2.1　研发高效低毒免疫抑制剂

吗替麦考酚酯和西罗莫司等新型高效低毒免疫抑制剂在临床应用中发生肝脏损伤的报道极少。1996—2012年，在拉丁美洲发生的176例药物性肝损伤报告中，无1例由西罗莫司引起，仅1例由霉酚酸酯引起，且停药后血清转氨酶恢复正常［40］。2004—2013年，美国发生的899例药物性肝损伤病例中，无1例由西罗莫司和霉酚酸酯引起［41］。此外，他克莫司可引起肾移植受者发生肝损伤，而改用西罗莫司后肝损伤情况得以恢复［42］。但目前免疫抑制剂所致肝损伤仍时有报道，因此寻求高效、低毒的免疫抑制剂可为患者提供更安全有效的冶疗。

2.2　不同作用机制的免疫抑制剂联合用药

临床上常采用不同作用机制的免疫抑制剂联合用药的方法，以减少药物剂量和不良反应，提高临床治疗效果。如，环孢霉素A/他克莫司＋吗替麦考酚酯＋糖皮质激素组成的三联疗法是目前权威的器官移植免疫抑制治疗用药方案，联用后各药作用于淋巴细胞激活的不同时期从而发挥协同作用，能够更好发挥免疫抑制作用的同时，减少各免疫抑制剂的剂量从而降低肝损伤。吗替麦考酚酯与他克莫司联合作为免疫抑制治疗具有提高同种异体移植存活率和保护肾小球滤过率的作用，是成人肾移植受者首选的维持免疫抑制组合［43］。生地黄为免疫调节剂，有类激素样作用，其与雷公藤配伍可在保证疗效的同时减少雷公藤用量，从而减轻肝毒性［44］。

2.3　联合保肝药

免疫抑制剂引起的肝脏损伤与其诱导的氧化应激及脂质过氧化有关，大量研究表明槲皮素［45］、白芍［46］、L-精氨酸［47］和N-乙酰半胱氨酸［48］等均可通过调节机体抗氧化能力，抑制免疫抑制剂所致的肝脏毒性。免疫抑制剂往往通过改变肝药酶活性介导肝脏损伤，雷公藤多苷可以抑制小鼠肝脏细胞色素P450超家族（cytochromeP450 proteins，CYP）中CYP3A4酶活性的作用，逍遥散通过诱导激活肝脏CYP3A的活性显著加速雷公藤多苷的代谢，从而实现对雷公藤多苷引起肝毒性的改善作用［49］。双环醇通过抑制肝细胞凋亡，改善雷公藤多苷所致的肝细胞变性和坏死［50］。此外，高良姜素通过激活Nrf2/HO-1信号传导，减弱了环磷酰胺诱导的ROS产生、炎症和细胞凋亡［24］。

3　结语

免疫抑制剂在器官移植、自身免疫性疾病治疗方面发挥不可替代的作用，但肝脏毒性限制其在临床上的广泛应用。糖皮质激素、环孢素A、他克莫司、硫唑嘌呤、环磷酰胺和雷公藤多苷等免疫抑制剂所致肝损伤大多表现为急性肝损伤，所致肝损伤程度与用药时间和用药剂量呈正相关，肝毒性机制与肝脂质过氧化、肝细胞凋亡、肝药酶代谢异常有关。目前对免疫抑制剂肝毒性的研究已取得长足进步，但研究主要集中在其直接肝毒性。

而人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）于2005年发布“人用药物免疫毒性研究”指导原则，指出要关注以下2类药物的免疫毒性：（1）以调节免疫功能为治疗目的的药物；（2）细胞毒性肿瘤药物。近年来雷公藤甲素（雷公藤类制剂的药效成分之一）免疫毒性研究显示，雷公藤甲素破坏肝脏免疫系统的正常功能，引发机体对外界刺激（无明显毒性剂量的脂多糖）作出过度反应，最终导致肝脏损伤［51］。可见对于免疫抑制剂的免疫毒性机制有待更深入的研究。

目前所用的减毒保肝措施是应用新型高效低毒免疫抑制剂、不同作用机制免疫抑制剂联合用药以及联合用保肝药等方式。但是，有效并适用于推广的减毒保肝措施还有待建立，建议临床使用免疫抑制剂时应早期、定期监测肝功能，警惕肝损伤的发生。此外，进一步研究和开发作用于新靶点的高效低毒免疫抑制剂将为器官移植和自身免疫性疾病患者减少用药风险。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：杜敏，江振洲，张陆勇．常用免疫抑制剂致肝损伤的研究进展 [J]. 药物评价研究, 2022, 45(5):982-988.