围绝经期功能失调性子宫出血的性激素疗法

陈蓉 郁琦

北京协和医院

【摘要】 围绝经期功能失调性子宫出血是临床常见疾病，识别出需要治疗的患者，并给予恰当治疗是临床工作的一个难点。其治疗具有两个目的：一是预防异常出血对妇女身体的不良影响，二是预防和避免子宫内膜发生器质性病变。性激素治疗是首选的治疗方法，其中以孕激素治疗为主，具体方法因患者的个体情况而异。若正规性激素治疗效不佳时，需警惕器质性病变可能。

【Abstract】Perimenopausal dysfunctional uterine bleeding is a common clinical disease. It is difficult to identify patients who are in real needs of treatment and give them appropriate therapy. The treatments for these patients should provide two functions: decreasing ultra blood lose and preventing endometrial organic diseases. After the diagnosis of functional disorders, sex hormone therapy is the first-line choose which are mainly progestogens therapy and the specific method varies due to individual patient. If regular hormone therapy could not get efficacy, organic disease should be excluded again.

【关键词】 围绝经期; 功能失调性子宫出血; 性激素治疗

【Key Words】peimenopausal period; dysfunctional uterine bleeding; hormone therapy

围绝经期功能失调性子宫出血（以下简称围绝经期功血）是围绝经期妇女的常见问题，其治疗具有两方面的重要意义：一是预防异常出血对妇女身体的不良影响，二是预防和避免子宫内膜发生器质性病变。围绝经期功血与其他年龄段功血在诊断上要求一致，首先需除外器质性病变。在确诊为功能失调性病变后，应首选内分泌的方法进行治疗。因不同类型的功血治疗重点不一致，本文将首先描述围绝经期功血的分类，然后再重点介绍围绝经期功血的性激素疗法。至于围绝经期功血的诊断和鉴别诊断等，已在本期的其他文章中详细论述，本文不再赘述。

1.1 围绝经期的概念及月经改变

1.1.1 围绝经期的概念

围绝经期指的是绝经前后的一段时间,其起点与绝经过渡期相同。由于症状的出现大多比较主观，个人的感受很不一样，而生殖激素水平变化在卵巢衰退的早期又变化无常，难以确定一个标准的量化指标，因而目前公认以月经周期的改变为标志。具体来说就是 40 岁以上的女性，月经周期长度的改变与以往相比在7天或以上，但由于一次这样的改变具有一定的偶然性，因此也有学者建议将进入围绝经期的标志定义为在一年内出现两次这样的改变。总之，月经的改变正是围绝经期的标志。理论上讲，绝经过渡期是终止于最后一次月经，围绝经期应该终止于最后一次月经后一年，而也就是说不再有需要关注的月经改变。但这两个时间点实际上是一个回顾性概念，因为不等到一年后，任何人都无法确定这次月经是不是最后一次月经，如果等了 11 个月，又来了一次月经，那么还不能算围绝经期结束，还处于绝经过渡期，因此临床上对于绝经过渡期和围绝经期往往不加区分。

1.1.2 围绝经期月经改变

月经改变是围绝经期的标志，是出现较早的临床症状。凡是有子宫的妇女，在此阶段必然会发生子宫出血模式改变，其变化形式多种多样，既可有月经周期的变化，也可有月经量的变化。月经周期方面：可以是仍有周期性但周期长度变长或变短，也可以是失去规律性，变为无规律的出血；月经量方面：可增多，也可减少。兼顾月经周期和经量的变化，则产生了更多的变化类型。著名的关于妇女健康的 Tremin 研究认为，在绝经过渡期不存在有序的、循序进展的月经变化，妇女自身报告的绝经前月经变化类型超过 8 种。Kaufert 等甚至总结出超过100种的变化类型。大致可将围绝经期的月经变化分为三种类型：１，月经周期延长，经量减少，直至最后绝经；２，月经周期不规则，经期延长，经量增多，甚至大出血或出血淋漓不尽，然后逐渐减少而停止；３，月经突然停止，较少见。在一项针对 500 名绝经过渡期女性的研究中，70%的人为第一种情况，即月经稀发和/或月经过少，18%的人为第二种情况，即月经过多、不规则出血或月经频发，12%的人为第三种情况。

不是所有的月经异常都是需要医疗干预的。如何识别出需要医疗干预的患者并给予恰当治疗是临床处理的一个难点。许多妇女不会主动就医，她们主观上会认为这是月经的正常变化，忍忍就可以等到自然绝经，直到大量失血、严重危害身体健康时才会就诊，对身心造成严重影响。另一方面，由于这一阶段孕激素水平相对于雌激素较低，因此子宫内膜在较长一段时间内受到几乎无对抗的雌激素作用而不断生长，除了可造成无排卵型功血外，还会引起子宫内膜增生，进而发展为子宫内膜癌。治疗时机的贻误增加了子宫内膜病变的发生。

妇女对月经失血量的主观印象并不可靠，其对月经变化的认知则更有意义。已有较多研究查了更年期相关症状对妇女的影响，但多为关于潮热出汗、泌尿生殖道萎缩等症状的影响，其中却鲜有关于月经变化本身对妇女造成影响的调查。文献检索后仅发现一项研究涉及了这方面的内容。这项涉及 119 名围绝经期和绝经后妇女的调查显示，即使同一种月经变化模式，不同妇女的主观认知差异也很大；大约 40%的女性认为围绝经期的月经变化不是问题；在各种月经变化中，经期变长和周期失去规律性更易被妇女视作为问题，而经量增加或周期变频却不易被妇女重视。目前尚缺乏中国妇女的这方面资料。

因此，对围绝经期出血处理的一个要点是确定哪些情况需要医疗干预，并对广大妇女进行宣教。我们可以参照国际妇产科联盟的月经异常工作组（FIGO Menstrual Disorders Group,FMDG）在 2011 年提出的慢性异常子宫出血（abnormal uterine bleeding, AUB）和急性 AUB 的概念。所谓慢性 AUB 的定义是：近6个月中至少有 3 次源自子宫腔出血的量、规律性和时机异常。FMDG 将慢性 AUB 患者定为须要进行规范诊疗的对象。言外之意是：由于月经周期可受到许多偶发因素的影响导致偶然 1-2 次的异常，可短期观察期待自然恢复，不一定须要启动复杂的诊疗步骤。急性 AUB 定义为一次大量出血的发作，按照临床医生的观点，其严重性已须紧急干预以防止进一步失血。急性 AUB 可以见于有或无慢性 AUB病史的患者。

1.2 围绝经期功血的分类

围绝经期是妇女从生育期过渡到绝经的过程，在此期间，卵巢功能不断衰退，妇女体内的卵泡数减少加速，卵泡发育不规律，并且波动性很大，表现为有排卵的月经所占比例降低，从绝经前的 6 年到绝经前的最后几个月，有排卵的月经所占比例会从 60%降到 10%左右。因为卵巢功能衰退不能形成优势卵泡，不能排卵，故不能分泌孕激素；而这些小卵泡仍可持续不断分泌雌激素，多个小卵泡分泌的雌激素叠加，因此总的雌激素水平并不低，甚至在某些妇女的某些时间段可能超过正常育龄期水平。从对子宫内膜起作用的两种性激素（即雌孕激素）方面来分析，这时缺乏的是孕激素，雌激素并不缺乏。雌激素至最终月经前后才会急剧降低。从月经周期间看，卵巢功能的衰退并非直线型变化，周期间波动性很大。

围绝经期月经异常中，无排卵型功血占了很大的比例。这是在围绝经期最常见也是最被重视的一种类型。这毋庸置疑，在既往所有关于无排卵型功血的介绍中，这一点均得到了充分的介绍。但是笔者想说明的是，在围绝经期同样存在有排卵型功血，尤其是在绝经过渡期早期。在此阶段可发生子宫内膜间质酸性粘多糖去聚合作用异常，局部纤维蛋白溶酶活性升高，PGF2α生成下降且PGE2 上升，以及其他细胞因子变化等。这些变化发生在子宫局部,从而造成月经过多。因卵巢功能下降，此阶段也存在因黄体功能不足所致的各种经间期出血，如经前出血、经后淋漓等。

不同类型的功血，治疗有所不同。下面按照有无排卵，分别介绍其治疗。

2.围绝经期无排卵型功血的性激素治疗

急性期以止血为目标，长期治疗以调整周期、控制出血量和防止子宫内膜病变为目标。

2.1 急性期性激素止血

2.1.1 孕激素内膜脱落法

孕激素作用使子宫内膜由增殖期同步转化为分泌期而完全剥脱，然后在内源性雌激素的影响下子宫内膜修复而出血停止，也称“药物性刮宫”。因停药后短期即有撤退性出血，适用于血色素＞80g/L、生命体征稳定的患者。该方法是满足撤退出血条件妇女的首选治疗方法。为达到子宫内膜充分转化的目的，孕激素除每日需达一定剂量外，还强调用够一定的时长。口服药物因半衰期短，需连续应用至 10 天以上。针剂黄体酮按经验一般使用 3-5 天，虽然从理论上推测，3 天尚不足以使内膜转化完全，但由于油剂的黄体酮针剂具有一定的缓释作用，总的作用时间长度是长于 3 天的。具体用法如下：

2.1.2 复方短效口服避孕药

适用于长期而严重的无排卵出血。目前常使用的是第三代短效复方口服避孕药，如妈富隆或达英-35，用法为每次 1－2 片，每 8-12小时一次，每日总剂量不超过 3 片。血止 3 天后逐渐减量至 1 天 1 片，至患者一般情况好转、血色素上升至可承受一次撤退出血时停药。

因为复方口服避孕药在我国属于非处方药物，容易获得，使用也较为方便，近年来该方法的应用有增加趋势，但随着应用增加，也发生了一些问题。研究表明，当复方口服避孕药每日剂量在 3 片以上时，疗效并不会进一步增加，但副作用却显著增加。在临床实践中，也发现复方口服避孕药的各种严重副反应多与使用不当有关，尤其是不恰当的大剂量。若每日 3 片口服避孕药的剂量仍不能很好止血时，需考虑有无其他引起出血的器质性病因。在应用口服避孕药时需充分考虑其使用限制，可参照世界卫生组织关于口服避孕药的使用分级标准。在40 岁以下、非肥胖患者中属 I 级，即口服避孕药使用没有限制；在 40 岁以上、或肥胖、或35 岁以上吸烟的患者中需慎重。

2.1.3 孕激素内膜萎缩法

高效合成孕激素可使内膜萎缩，从而达到止血目的。适用于一般情况差、血色素低于 60-70g/L 的患者。可采用左诀诺孕酮 1.5～2.25mg/d，持续用至一般情况好转、血色素上升至可承受一次撤退出血时停药, 停药后会发生撤药性出血。该方法与孕激素内膜脱落法的差异在于本方法采用的是高效或大剂量孕激素。

围绝经期患者如发生严重出血，急性期应首选诊断性刮宫，既可止血，也可获得病理以除外器质性病变，故临床实践中孕激素内膜萎缩法应用并不多。若近期有过诊断性刮宫、病理证实无器质性病变、再次出现大量出血、不能承受近期出血者，可考虑此方法。

2.2 调整周期

采用上述方法达到止血目的后，因病因并未去除，停药后多数复发，需随后采取措施控制周期，防止功血再次发生。

2.2.1 孕激素：围绝经期无排卵型功血的病因已分析清楚，为孕激素缺乏，故其治疗应以孕激素补充为主。治疗目的一是减少出血，二是预防子宫内膜病变。一般建议每周期的后半期使用。可于撤退性出血第 15 天起，使用地屈孕酮 10mg～20mg/天×10 天，或微粒化孕酮 200mg～300mg/天×10 天，或甲羟孕酮 4mg～6mg/天，连用 10～14 天。这些妇女病程相对较长，用药期限也不能确定，因此如有条件，建议选用天然或接近于天然的孕激素，以减少对代谢等方面的影响。

不同于急性期止血，周期孕激素撤退是长期的治疗措施，保护子宫内膜是主要目的。为达到充分转化子宫内膜的目的，强调孕激素在每个周期应用够足够时间。至于撤退出血的频率是否须为每月一次，目前尚无定论。从绝经后激素补充治疗的资料看，每月撤退一次，当可保护子宫内膜；但每 2 月或 3 月撤退 1 次的长期安全性尚无可靠的循证医学证据。至于疗程的长短，一般应在使用 3－6 个周期后可酌情停药观察。如停药后仍有异常出血，可维持周期性孕激素治疗至明确绝经为止。

如果采用孕激素周期治疗后，仍不能很好控制周期，需警惕子宫内膜病变的可能性，尤其是病史较长的妇女，必要时需进行诊断性刮宫，或者在宫腔镜下诊刮。临床上另一个极端是，对绝经过渡期的不规则出血妇女反复诊刮，不重视诊刮后的内分泌治疗，对患者的身心造成很大影响。

2.2.2 口服避孕药：可很好控制周期，尤其适用于有避孕需求的较年轻患者。一般在止血用药撤退性出血后，周期性使用口服避孕药 3 个周期，病情反复者酌情延至 6 个周期。应用口服避孕药的潜在风险应予注意，有血栓性疾病、心脑血管疾病高危因素及40 岁以上吸烟的女性不宜应用。

2.2.3 左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS，商品名 Mirena，曼月乐）：为一种宫内激素避孕系统，是一个小的 T 型塑料支架，载有左炔诺孕酮（LNG）的储库。放入宫腔后，LNG 以每天 20μg 的剂量释放入宫腔内，持续 5 年。LNG-IUS 除了有极高的避孕可靠性外，对减少月经量也有极好的疗效。原理为在宫腔内局部释放左炔诺孕酮，抑制内膜生长。因在子宫内膜局部使用，对全身影响小，副作用少。对于围绝经期妇女而言，多数患者放置一个即可解决绝经过渡期的出血问题。

2.2.4 雌、孕激素周期序贯法：调查显示，妇女开始发生月经周期变化的时间与绝经相关症状首先出现的时间是基本符合的。意味着很多妇女在发生月经周期变化的同时，也同时出现了绝经相关症状。但那些以月经异常为主诉的妇女就诊时，往往医生的注意力都集中在她们的月经上，容易忽略其他症状。因此我们在采集病史的时候需全面。周期性使用孕激素的目的为了调整月经，但孕激素也可使绝经相关的症状得到部分缓解。若采用孕激素治疗后绝经症状仍不能缓解，或者采用孕激素后无撤退出血，可根据患者雌激素缺乏症状的严重程度和补充雌激素后的反应，在补充孕激素的基础上酌情个体化添加最低有效剂量雌激素，一般采用雌孕激素周期序贯方案。

对需要治疗的女性，从绝经过渡期就开始治疗，可谓是对“窗口期 ”（2011年 IMS 立场声明中，称为“机会治疗窗”）的最佳诠释。按照国际绝经学会的观点，在此阶段 HRT，是非常安全的，各种所谓的雌孕激素治疗相关风险极低。这里所谓的“窗口期”，是指从围绝经期开始至绝经 10 年以内，<60 岁。“窗口期”的概念来源是因 HRT 对心血管的作用而提出，事实上，在此阶段开始HRT，在很多方面均具有更大的益处。从骨健康角度，因骨量一旦丢失，很难再重新恢复，绝经后开始 HRT 的时间不同，骨量得以维持的水平不同。在绝经早期开始HRT 可以有效维持骨量，在绝经后一段时间骨量丢失到一定程度后再开始治疗，只能维持于丢失后的水平，因此对骨健康而言，越早开始治疗，获益越多，骨丢失程度越小。从预防老年性痴呆的角度，在绝经早期开始并长期应用 HRT 达10年以上，可有效减少老年性痴呆的发生，在绝经晚期再开始 HRT，不仅不能减少老年性痴呆的发生，甚至会增加发生。对皮肤、结缔组织、体态的作用上，也存在早期使用获益更多的现象。总之，对于有适应证、无禁忌证的妇女而言，如果在围绝经期就开始 HRT，潜在益处很多，而风险很少。但需强调的是，即使对这些妇女，也不是完全不考虑安全性问题，仍需要定期监测，避免相关风险。具体按《绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南》处理。

3.围绝经期有排卵型功血的性激素治疗

3.1 月经过多的性激素治疗

首选左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS），可有效减少月经量，但其中约 20%-30%闭经，最初 6 个月内可能有突破出血。该方法减少月经量的效果已经得到大量临床资料的证实，2010 年法国的绝经前妇女功血治疗指南中将 LNG-IUS 作为无生育需求的月经过多患者的首要推荐。也可选择大剂量孕激素内膜萎缩法。

3.2 经间出血的性激素治疗

建议先对患者进行 1～2 个周期的观察，测定基础体温，明确出血类型，排除器质性病变，再进行干预。

3.2.1 围排卵期出血：对症止血或口服避孕药。

3.2.2 经前出血：出血前补充孕激素。

3.2.3 月经期长：周期第 5～7 天小剂量雌激素助修复，或黄体期用孕激素促内膜脱落。

4 总结

围绝经期功能失调性子宫出血是临床上的常见问题，需予以重视。除了无排卵型功血外，在围绝经期也存在有排卵型功血。性激素治疗是首选的治疗方法，其中以孕激素治疗为主，具体方法因患者的个体情况而异。若正规性激素治疗效不佳时，需警惕器质性病变可能。

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