肝素结合蛋白109是什么原因(肝素结合蛋白高111)肝素结合蛋白109是什么原因(肝素结合蛋白高111)
肝素诱导的血小板减少症（HIT）是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡。
为更好地规范HIT患者的诊断和治疗，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会、《中华医学杂志》编辑委员会组织国内专家，在参考国际相关指南、共识以及相关研究文献的基础上，结合中国HIT的防治现状，撰写了我国首部《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》（2017）（简称《共识》）。
上一篇和大家分享了HIT的临床表现和诊断（【指南】怎么诊断肝素诱导的血小板减少症，我国首部专家共识来解惑）。今天一起学习下《共识》中有关HIT的治疗要点，让我们一睹为快！
一、HIT的治疗
HIT患者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗，特别是HITT或存在继发血栓风险的患者。
（一）比伐芦定
比伐芦定是直接凝血酶抑制剂。发生HIT时，肝、肾功能均异常的患者可使用比伐芦定，但应依据肝、肾功能异常程度适当减量。
急性或亚急性HIT患者需行紧急心脏手术时，推荐使用比伐芦定。既往HIT病史患者如HIT抗体仍阳性，拟紧急行心脏手术， 也建议使用比伐芦定。
1.用法、用量及疗程
非PCI患者不建议静脉注射负荷量，初始维持剂量0.15 mg•kg-1•h-1，维持目标APTT水平于基线的1.5~2.5倍或活化凝血时间（ACT）＞300 s。肝功能异常的患者建议剂量为 0.14 mg•kg-1•h-1，肾功能不全患者需调整剂量（表1，2），肝、肾功能均异常的患者建议为 0.03~0.05 mg•kg-1•h-1。比伐芦定可部分被血液透析滤出。
需行PCI治疗的HIT或HITT患者，建议首先静脉推注负荷剂量比伐芦定0.75 mg/kg，然后以1.75 mg•kg-1•h-1静脉滴注至 PCI后3~4 h，应用比伐芦定5 min后监测ACT，维持ACT＞300 s。之后如需继续应用，减量至0.2 mg•kg-1•h-1静脉滴注20 h。
2.与其他药物的转换与衔接
应用比伐芦定前常规测定基础INR水平，当病情稳定及血小板计数≥150×109/L或恢复至基线水平情况下，应逐渐过渡到使用华法林。华法林初始剂量2.5~3.0 mg/d，必须与比伐芦定重叠5d以上，每日监测INR，INR符合要求（目标INR与基础INR水平相关，见表3），可停用比伐芦定，继续使用华法林。停比伐芦定4~6 h后再次监测INR和APTT：（1）若复测INR未达标，继续两种药物联合应用，24 h后复测；（2）若INR达标，且 APTT≤40 s， 继续华法林抗凝治疗；（3）若INR达标，且APTT＞40 s，考虑比伐芦定药物代谢延长所致，4h后复测INR和APTT。也可在转换为华法林之前，先从比伐芦定转换为磺达肝癸钠作为过渡（该药对INR影响小) 。
（二）阿加曲班
肝、肾功能均异常的患者建议使用阿加曲班或比伐芦定，并依据肝、肾功能异常程度减量 。
1.用法及用量
阿加曲班初始给药时，不建议静脉推注负荷量，肝功能正常者输注的速率为2 μg•kg-1•min-1。
阿加曲班主要从肝脏代谢，肝功能异常患者需减量。对于肝脏功能异常（如血清总胆红素＞25.6 μmol/L）、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后患者，建议初始输注速率为0.5～1.2 μg•kg-1•min-1，随后每4小时根据APTT水平调整输注速率，目标APTT水平为基线的1.5～3.0倍。仅有肾功能异常的患者无需调整剂量。对于多脏器功能异常的危重患者合并HIT时维持剂量为0.2～0.5 μg•kg-1•min-1。调整剂量需充分考虑个体差异。
需行PCI治疗的HIT或HITT患者，PCI术中使用阿加曲班多为经验性治疗，首先静脉推注负荷剂量350 μg/kg，继之以25～30 μg•kg-1•min-1静脉滴注，术中监测和维持ACT 300～450 s，至手术结束。
2.药物监测
（1）APTT：维持APTT于基线值的1.5~3.0倍，不超过100 s。剂量调整后应每4 h监测APTT，连续2次监测结果达标后，可每日监测1次。 肝功能正常患者， APTT＜1.5倍基线值，输注的速率增加0.5 μg•kg-1•min-1（在初始速度基础上）；APTT＞3倍基线值，输注的速率减少0.5 μg•kg-1•min-1。 中度肝功能受损患者（Child Pugh B级或总胆红素＞34.2 μmol/L），APTT＜1.5倍基线值，输注的速率增加0.25 μg•kg-1•min-1；APTT＞3倍基线值，输注的速率减少0.25 μg•kg-1•min-1。
（2）INR：应用大剂量阿加曲班及转换为华法林时，必须同时监测INR。
3.与其他药物的转换与衔接
初始治疗使用阿加曲班的患者，当病情稳定，血小板计数≥150×109/L或恢复至基线水平，应逐渐过渡到使用华法林，两者必须重叠5 d以上，直至INR符合要求，停用阿加曲班，继续使用华法林。首先降低阿加曲班输注速度，维持APTT＞1.5倍基线值，华法林初始剂量2.5～3.0 mg/d，并同时监测INR。若连续两日INR＞4，且联合治疗≥5 d，阿加曲班可以停药，并在停药后4～6 h内再次检测INR。
如果停阿加曲班后INR检测反复不达标（目标INR 2.0～3.0），则应恢复之前的阿加曲班用量，并每日监测INR，直到INR达标为止。也可在转换为华法林之前，先从阿加曲班转换为磺达肝癸钠作为过渡（该药对INR影响小）。
如果直接从阿加曲班过渡到NOAC维持抗凝，应在停止输注阿加曲班2 h内开始口服NOAC。
（三）磺达肝癸钠
磺达肝癸钠主要从肾脏排除，肾功能不全时应根据CrCl调整剂量。磺达肝癸钠微量通过胎盘屏障，对胎儿一般无危害。磺达肝癸钠用于既往有HIT病史的患者可能是安全的。虽证据不足，在妊娠合并急性或亚急性HIT患者仍建议使用磺达肝癸钠。既往有HIT病史，合并血栓形成（与HIT无关），且CrCl>20 ml/min患者也可使用磺达肝癸钠，直到成功向华法林过渡。肾功能正常伴或不伴有肝功能异常的患者，可使用治疗剂量的磺达肝癸钠。
如果停用磺达肝癸钠后改用NOAC维持，NOAC应在预期下次注射磺达肝癸钠时开始口服。
1.用法、用量及疗程
治疗剂量一般5～10 mg/d皮下注射，应根据肾功能和体质量进行调。
（1）依据体重建议的剂量为：体质量＜50 kg，5.0 mg皮下注射，1次/d；体质量50～100 kg，7.5 mg皮下注射，1次/d；体质量＞100 kg，10 mg皮下注射，1次/d。
（2）依据肾功能给予的建议剂量为：CrCl＞50 ml/min时，正常剂量应用；CrCl 20～50 ml/min时，慎用磺达肝癸钠；CrCl＜20 ml/min时，禁用磺达肝癸钠。磺达肝癸钠无有效的拮抗剂。
2.与其他药物的转换与衔接
若血小板计数恢复≥150×109/L或者恢复至原基线水平，可以启动华法林治疗。磺达肝癸钠联合华法林应用至少5d，且INR达标后（连续2d或者连续2次INR在2.0～3.0之间），可停用磺达肝癸钠。
3.药物监测
不建议常规监测，如需监测，建议调整剂量至抗Ⅹa活性峰值为1.5 U/ml。
（四）新型口服抗凝药
1.尚未见大的前瞻性对照研究公布，仅见小型研究及病例报告，初步结果表明：NOAC（如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用于HIT患者的治疗不但用药方便，不需要检测INR，而且是有效和安全的。
2.建议的利伐沙班初始用量为15 mg，3次/d；血小板计数恢复正常或发生急性血栓栓塞事件21 d后，减量至20 mg，1次/d。
3.NOAC用于治疗HIT仍需更多临床研究数据验证。
（五）华法林
1.华法林起效缓慢，至少需要3～5 d才能起到抗凝作用。HIT患者使用华法林初期不但起不到抗凝作用，反而可能会因抑制蛋白C和蛋白S活性，导致皮肤坏死、静脉性肢体坏疽，甚至导致肢体丧失或者截肢，但华法林可以在后续维持治疗中发挥作用。
2.若患者诊断HIT时没有服用华法林，需要立即停用肝素类药物，给予非肝素类抗凝药，待血小板计数升高至150×109/L或恢复至基线水平，给予华法林与非肝素类抗凝药物重叠至少5 d，待华法林起效后停用非肝素类抗凝药物，继续口服华法林。如果诊断HIT时已经使用了华法林，在启动初始抗凝治疗的同时，建议使用维生素K中和华法林的作用，以免增加静脉性肢体坏疽的风险。另外，华法林还会通过延长APTT，使得根据APTT调整的直接凝血酶抑制剂应用的剂量偏低。
3.作为后续维持抗凝治疗药物，华法林应与初始治疗的非肝素类抗凝药物重叠至少5 d，初始剂量建议≤3 mg/d，不建议从大剂量开始。口服华法林期间必须常规监测INR，目标范围为2.0～3.0。
4.考虑到HIT后血栓栓塞风险，对于孤立HIT患者，建议应用非肝素类抗凝药物至少1个月，并且血小板数量恢复并稳定于基线水平；而HITT患者，建议抗凝治疗至少3个月。
二、特殊临床情况处理
（一）经皮冠状动脉介入干预
1.多个证据显示，比伐芦定和阿加曲班可以安全和有效地用于PCI术中抗凝。
2.对于PCI术前发生急性HIT或亚急性HIT的患者，建议PCI术中使用比伐芦定或者阿加曲班，不可使用肝素或者LMWH。由于磺达肝癸钠对接触性血栓作用不住，所以不适于PCI术中应用。
3.HIT患者PCI术后需要继续抗凝（孤立HIT 1个月，HITT 3个月），短期内可以考虑继续使用比伐芦定或阿加曲班；后续维持可以使用磺达肝癸钠，并逐步过渡到华法林，或从胃肠外给药（比伐芦定或阿加曲班）直接过渡到华法林，或考虑使用NOAC。
4.对于既往发生过HIT、HIT抗体检测已经转为阴性的患者，如果拟行冠状动脉造影和PCI，建议术中使用比伐芦定或者阿加曲班。如果比伐芦定或者阿加曲班不能得到，术中可审慎使用普通肝素，并注意严密观察；PCI术后需要继续抗凝者，应使用非肝素类抗凝药物。
（二）心脏及血管外科手术
1.如果血小板计数于术后4 d开始显著下降，并持续4 d以上，应考虑HIT可能。
2.心脏外科或体外循环手术前不建议进行HIT抗体检测。但如术后（5~14 d）血小板计数下降50%左右时，无论是否伴有血栓事件，均应进行HIT抗体检测。
3.急性或者亚急性HIT患者行心脏或者血管外科手术时，推荐使用比伐芦定。
4.急性HIT患者，如无紧急心脏或血管外科手术适应证，应尽量推迟手术时间，直到HIT痊愈，且抗体检测转为阴性（100 d左右）。
5.有HIT病史，并且HIT抗体检测阳性的患者，行心脏或者血管外科手术时，推荐使用非肝素类抗凝药物如比伐芦定。
6.有HIT病史但HIT抗体检测阴性的患者（肝素暴露通常在100 d以上），术中仍可使用普通肝素或者换用非肝素类抗凝药物；术前和术后如需抗凝，建议使用非肝素类抗凝药物。
（三）肾脏替代治疗
1.肾脏替代治疗（透析或者超滤）患者，如果透析前或在透析过程中发生急性HIT，或亚急性HIT患者，均推荐应用阿加曲班作为替代抗凝药物。连续肾脏替代治疗，建议阿加曲班100 μg/kg静推，0.5 μg•kg-1•min-1连续静脉输注，维持 APTT于基线值的1.5~3.0倍；间歇肾脏替代治疗，建议阿加曲班 250 μg/kg静推，2.0 μg•kg-1•min-1静脉注射，维持 ACT在170~230 s 。比伐芦定也可用于肾透析患者。
2.对于既往有HIT病史且需持续肾脏替代治疗或者留置导管的患者，推荐局部使用枸橼酸盐抗凝。
（四）妊娠期
妊娠时一旦发生HIT，应即刻停用肝素类药物，并应用非肝素类抗凝药物治疗。妊娠期间使用的抗凝药物要求不能通过胎盘屏障，达那肝素符合这一条件，应用的例数相对较多，但此药国内未上市，因此可审慎使用磺达肝癸钠。
（五）既往HIT病史的患者抗凝药物选择
1.既往发生过 HIT的患者再次暴露于肝素类药物时，发生HIT的风险高于无HIT病史者；无论血栓预防（如关节置换术后）或治疗（如已发生VTE），使用磺达肝癸钠HIT风险小于肝素或 LMWH。另外，根据既往的研究，NOAC（如利伐沙班）可以替代肝素类药物用于VTE的预防和治疗。
2.HIT抗体通常在肝素暴露后的50~85 d可以测到，如果为阴性，ACCP9指南推荐心脏手术术中可以短期使用普通肝素，但术后继续抗凝过程中应选择非肝素类抗凝药物。行PCI的患者，即使抗体检测已经阴性，仍推荐术中使用非肝素抗凝药。
（六）HIT伴出血
HIT患者血小板计数很少低于20×109/L，出血少见。不建议常规预防性输注血小板，以避免潜在的血栓栓塞风险。但如果发生严重出血或需行侵入性干预措施或大手术，仍可考虑输注血小板。如输注血小板，必须在停用肝素后，并建议积极采取非药物止血方式，如压迫、结扎或手术止血。
（七）抗血小板药物与血小板减少
可能导致血小板下降的抗血小板药物主要是GPI和氯比格雷。
