慢淋（CLL）是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。WHO将CLL定义为白血病样的淋巴瘤，其白血病表现是唯一与小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的不同之处。CLL均为B细胞来源，T细胞淋巴来源被称为T-幼淋巴细胞淋巴瘤（T-PLL）

从本质上说，CLL和SLL是同一种疾病，唯一的区别在于，CLL的外周血中单克隆B淋巴细胞绝对值超过5x10^9/L。

外周血、骨髓、脾脏和淋巴结是慢淋细胞栖息的不同场所。

一些慢淋患者外周血淋巴细胞非常高，但没有肿大淋巴结，说明他的慢淋细胞栖息在外周血中；也有的患者，外周血中淋巴细胞正常，但CT检查却发现有超过10cm的大肿块，说明他的慢淋细胞喜欢住在淋巴结中。但是，如果把他们的慢淋细胞放到显微镜下，无论从形态学上还是免疫表型上，都没有区别。因此，在治疗上也一视同仁。

1. 病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴结和肝脾大小）

2. 体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；

3. B症状：盗汗、发热、体重减轻

4. 血液检查：

血常规；

外周血细胞分类；

外周血淋巴细胞免疫分型；

血生化全项（肝肾功能、电解质、LDH）

血清免疫球蛋白检测 + β-微球蛋白

直接Coombs试验（怀疑有溶血时）

感染筛查：包括HBV、HCV、HIV、CMV、EBV

5. 骨髓涂片+活检：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查。

外周血淋巴细胞分子遗传学（FISH）检查

染色体核型分析

6. 病理诊断项目：

免疫组化：CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, cyclinD1

流式：CD19, CD20, CD5, CD23, CD10, Kappa/lambda, cyclinD1, CD200

基因：t（11；14）, t（11q；v）, +12, del（11q）, del（13q）, del（17p）

TP53基因测序

IGHV突变状态检测

7. 其他检查

胸片+腹部超声+浅表淋巴结超声

必要时查全身CT、MRI或PET-CT

超声心动图（拟用蒽环类、蒽醌类化疗药物时）

慢淋的FISH：

1. del（17p）(p53基因缺失)：大名鼎鼎的TP53基因就在这个位置，一条染色体发生缺失，往往伴随着另一条染色体上的TP53基因突变，结果是没有能够发挥正常作用的p53蛋白了，细胞凋亡的重要通路被堵塞，常规的免疫化疗对这样的慢淋患者几乎无效，也提示较短的生存期。

2. del（11q）(ATM基因缺失)：意味着至少一个ATM基因的拷贝不存在了，如果同时另一个基因拷贝存在突变（较大概率事件），那么ATM基因的功能完全失去，这样的慢淋患者，往往有广泛的淋巴结侵犯，临床分期高，疾病进展快，年轻患者居多。

3. 单纯的del(13q)：此区域缺失是慢淋患者最常见的变异种类，超过50%，提示较好的预后。

4. Trisomy 12：通常伴随高临床分期和肿瘤细胞的高增生率，对疾病的影响还不清楚。

5. t(11;14)，即CCND1/IGH易位。这个易位是套细胞淋巴瘤的标志性染色体异常，可用于慢淋和套细胞淋巴瘤的鉴别。

慢淋的基因测序：

1. TP53基因：慢淋中最常见的TP53异常是一条染色体缺失（17p-），另一条染色体上的TP53发生突变，极少数患者没有17p-，只有TP53突变，这种异常仅靠FISH无法查出，只能通过基因测序。这类患者同样不能从免疫化疗中获益。

2. NOTCH1基因：有Trisomy 12异常的慢淋患者中大约有20%-30%存在NOTCH1突变，中危的标签因此被换成高危。NOTCH1基因突变患者的慢淋细胞通常CD20的表达更弱，对美罗华不敏感；高频率的NOTCH1突变往往意味着IGHV是非突变型，总体上预后就不好。

3. IGHV基因：根据其突变状态，把看上去似乎一样的慢淋患者分为两类，第一类的IGHV是没有发生过体细胞高频突变的，IGHV基因还是“原生态”， 没有在生发中心经过抗原刺激，表面受体更灵敏，细胞本身更活跃，基因组相对来说不稳定，容易发生各种突变；第二类的IGHV是突变型的，是经过测序发现与”原生态”的区别超过2%。慢淋细胞是经过了生发中心的，相对来说更加“老成”，增殖能力差，惰性强，基因组稳定，疾病进展缓慢。其中，使用 VH3-21 片段的患者，无论IGHV基因的突变状态，其预后均较差。

诊断标准：

① 外周血B淋巴细胞（CD19+细胞）计数≥5×10^9/L；

② 外周血涂片特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核仁密、核仁不明显、染色质部分聚集，外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。

③免疫表型：CD19+, CD5+, CD23+, CD43+/-, CD10-, cyclinD1-, CD200+；表面免疫球蛋白（sIg）, CD20及CD79b弱表达（dim）。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ : λ＞3 : 1或＜0.3 : 1）或＞25%的B细胞sIg不表达。

鉴别诊断：单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：是指健康人体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。

① B淋巴细胞单克隆异常；

② 外周血B淋巴细胞计数＜5×10^9/L；

③无肝脾、淋巴结肿大（所有淋巴结长径均＜1.5cm）；

④无贫血及血小板减少；

⑤无慢性淋巴细胞增殖性疾病（CLPD）的其他临床症状。

每年约1-2%的MBL进展为需要治疗的CLL。

相对于其它B细胞淋巴瘤，慢淋细胞表面的CD20分子的数量比较少（大约8000-9000个，而其它B细胞淋巴瘤通常是10万个左右），所以流式检查经常会报告CD20dim，即CD20弱表达。另外一个特点是CD5和CD23阳性。

慢淋需要与CD5阳性的套细胞淋巴瘤相区分，特别是当遇到以白血病为主要表现形式的套细胞淋巴瘤的时候。可通过CD200来判断，一半以上的慢淋表达CD200，而套细胞几乎从来不表达CD200。

Binet分期

Binet A

Hgb≥100g/L，PLT≥100×10^9/L，＜3个淋巴区域

Binet B

Hgb≥100g/L，PLT≥100×10^9/L，≥3个淋巴区域

Binet C

Hgb＜100g/L，和（或）PLT＜100×10^9/L

Rai分期

低危：Rai 0 仅MBC≥5×10^9/L

中危

Rai I MBC≥5×10^9/L + 淋巴结肿大

Rai II MBC≥5×10^9/L + 肝和（或）脾肿大 ± 淋巴结肿大

高危

Rai III：MBC≥5×10^9/L + Hgb＜110g/L ± 淋巴结/肝/脾肿大

Rai IV：MBC≥5×10^9/L + PLT＜100×10^9/L ± 淋巴结/肝/脾肿大

淋巴结区域：包括颈、腋下、腹股沟（单侧或双侧均计为1个区域）、肝和脾。MBC：单克隆B淋巴细胞计数。

分期的局限性

①处于同一分期的患者，其疾病发展过程存在异质性；

②不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。

CLL的治疗指征包括以下几项，只有具备以下至少1项时方可开始治疗：

①进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

②巨脾（如左肋缘下＞6cm）或进行性或有症状的脾肿大。

③巨块型淋巴结肿大（如最长直径＞10cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。

④进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多＞50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）＜6个月。当初始淋巴细胞＜30×10^9/L，不能单凭LDT作为治疗指征。

⑤淋巴细胞计数＞200×10^9/L，或存在白细胞淤滞症状。

⑥自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。

⑦至少存在下列一种疾病相关症状：a.在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；严重疲乏（如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动）;c.无感染证据，体温＞38.0℃，≥2周；d.无感染证据，夜间盗汗＞1个月。

⑧临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。

伊布替尼420mg 口服，每日一次

苯达莫斯汀 90mg/m2 d1-2

利妥昔单抗 375mg/m2

Q28d

氟达拉滨 25mg/m2，d1-3

环磷酰胺 250mg/m2，d1-3

利妥昔单抗 375mg/m2，d0，第1周期；此后500mg/m2

Q28d

泽布替尼 160mg bid po

苯丁酸氮芥 + 利妥昔单抗

苯丁酸氮芥 10mg/m2，d1-7

利妥昔单抗 375mg/m2，第1周期；此后500mg/m2

Q28d

甲泼尼龙 1g/m2，d1-5

利妥昔单抗 375mg/m2，每周一次，连用4周

Q28d

氟达拉滨 25mg/m2，d1-5

利妥昔单抗375mg/m2，每周一次，连用4周

Q28d

维奈托克：口服的B细胞淋巴瘤因子-2 （BCL-2）抑制剂；

阿托珠单抗：抗CD20单克隆抗体

来那度胺 10mg/m2, d9开始服用

利妥昔单抗375mg/m2，Qw×4w，第一周期；后第3-12周期第1天给药。

Q28d

CLL的一线治疗应根据FISH结果 [del(17p)和del(11q)]、年龄及身体状态进行分层治疗。治疗前应评估患者的伴发疾病和身体适应性。

del(17p)或P53基因突变的患者，不推荐常规化疗，建议参加临床试验或选用BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼）治疗。

合并乙肝：由于CLL的治疗方案中含有嘌呤类似物、利妥昔单抗等药物，如果患者本身存在HBV的潜在感染，容易发生HBV的再激活甚至爆发性感染，对于任何HBV DNA阳性、HBsAg阳性和HBcAb阳性患者，推荐预防性的抗HBV治疗。

反复肺部感染：如果患者反复发生肺部感染或低丙球蛋白血症（IgG＜5g/L），除了抗生素以外，建议预防性使用静脉丙种球蛋白预防，0.3-0.5g/kg，根据患者情况，保持外周血IgG＞5g/L。

肿瘤溶解综合征：对于高肿瘤负荷的CLL患者，需要特别注意发生溶瘤的可能，处理的措施包括密切监测肝肾功能、电解质、凝血指标，同时加强水化和碱化治疗。

自身免疫性血细胞减少症（AIHA）：对于AIHA患者，如果发生时正在使用氟达拉滨需要立刻停用，并不再继续使用；怀疑为伴发ITP，需要进行骨髓检查确认；对于怀疑纯红再障的患者需要检测微小病毒B19和骨髓检测；治疗药物可考虑采用糖皮质激素、利妥昔单抗、丙种球蛋白、环孢素A，脾脏切除等治疗。

肿瘤溶解综合征：一般来说，对于慢淋这种惰性进程，很难出现溶瘤综合征。但Venetoclax（ABT-199）临床试验阶段，曾因疗效显著，大量慢淋细胞崩解，发生过溶瘤综合症。目前，高瘤负荷慢淋患者初治使用FCR方案治疗时，需要常规给予水化、碱化。