本文引用：高锦凤, 余小平, 张琚. 妊娠早中期空腹血糖对妊娠结局影响的研究进展. 中国全科医学[J], 2022, 25(12): 1519-1523 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.094

GAOJinfeng, YUXiaoping, ZHANGJu. Latest Advances in the Associations of Early- and Mid-pregnancy Fasting Plasma Glucose with Pregnancy Outcome. Chinese General Practice[J], 2022, 25(12): 1519-1523 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.094

我国人口基数庞大，孕产保健任务繁重。妊娠期高血压、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）等好发于妊娠中晚期，据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）统计，2019年全球约有2 040万女性或15.8%的活产儿母亲存在妊娠期高糖血症[1]；国内调查结果显示，我国西南地区（涉及四川省、贵州省、云南省）、北京地区平均GDM发生率分别为19.0%[2]、19.7%[3]。《孕前和孕期保健指南（2018）》指出，妊娠早中期空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）为常规必查项目，孕妇在妊娠6~13周+6需常规进行FPG检测，妊娠24~28周需行75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）[4]。妊娠早中期检测FPG方便、快捷，有利于及时发现GDM并进行干预，进而改善妊娠结局。本文主要对妊娠早中期FPG对妊娠结局的影响进行了总结、分析，以期为今后深入研究妊娠期血糖对母婴的近、远期影响提供参考。

本文主要分析了妊娠早中期空腹血糖对妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、新生儿出生体质量等的影响，也分析了妊娠早中期空腹血糖对特定特征孕妇及其子代儿童期、成年期相关疾病的远期影响研究，为今后深入研究妊娠期血糖对母婴近、远期健康的影响提供了参考。

近年来，国内关于妊娠早期FPG对妊娠结局的影响研究主要集中在GDM发病与预测方面，尚缺乏妊娠早期FPG与巨大儿、低体质量儿、剖宫产等妊娠结局关系的研究。一项覆盖全国13家医院、包含17 186例FPG<7.00 mmol/L妊娠早期孕妇（排除孕前糖尿病患者）的大型多中心队列研究结果显示，随着首次产前检测FPG升高，妊娠24~28周诊断为GDM者所占比例升高，妊娠早期FPG≥5.6 mmol/L者GDM发生率为55.7%[5]。耿小妍[6]根据妊娠早期FPG四分位数进行分组，结果发现GDM发生率随妊娠早期FPG升高而呈现上升趋势，FPG≤4.40 mmol/L者GDM发生率为2.2%，而FPG>5.05 mmol/L者GDM发生率升高至28.9%；喻茜等[7]的研究同样发现了上述趋势（FPG≤4.40 mmol/L者GDM发生率为10.66%，而FPG>5.05 mmol/L者GDM发生率升高至34.98%），且在校正年龄、妊娠早期收缩压与舒张压、妊娠早期体质指数后，这一趋势仍然存在。COSSON等[8]进行的一项针对妊娠早期FPG为5.1~6.9 mmol/L孕妇的病例对照研究结果显示，妊娠早期FPG≥5.5 mmol/L〔OR=3.16，95%CI（1.57，6.33）〕、年龄≥30岁〔OR=2.78，95%CI（1.46，5.31）〕、孕前肥胖〔OR=2.12，95%CI（1.11，4.02）〕、糖尿病家族史〔OR=1.87，95%CI（1.00，3.50）〕是妊娠22周后发生GDM的独立危险因素，且即使在妊娠晚期进行了干预，但GDM与非GDM孕妇妊娠结局仍存在差异〔OR=2.16，95%CI（1.08，4.34）〕，提示GDM的发生除与妊娠早期FPG有关外，还与年龄、肥胖、糖尿病家族史有关，而妊娠晚期进行的针对GDM的干预并不能完全控制高糖血症对妊娠结局的影响。

目前，GDM发生率随妊娠早期FPG升高而升高的关系已较为明确，但这一关系在无孕前高危因素（年龄≤35岁、孕前体质指数≤28 kg/m2）的孕妇中尚需进一步探讨，而《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》[9]也未将妊娠早期FPG介于5.10~6.99 mmol/L作为GDM的诊断标准。基于妊娠早期FPG对GDM发病的影响，已有多项研究针对妊娠早期适宜的血糖干预界值进行了探讨，结果发现，虽然妊娠早期FPG对GDM有一定预测价值[10，11，12]，但在年龄、孕前体质指数等不同的孕妇中FPG预测GDM的界值是不一致的。

梁一[13]针对GDM高危孕妇进行的一项妊娠早期营养干预研究结果显示，干预组孕妇膳食营养素摄入合理性优于对照组，GDM、巨大儿及早产儿发生率明显低于对照组，提示妊娠早期营养干预可有效改善GDM高危孕妇妊娠结局，但ROEDER等[14]进行的一项针对妊娠早期FPG≥5.1 mmol/L和/或糖化血红蛋白≥5.7%孕妇的随机对照试验结果显示，干预组与对照组孕妇GDM发生率、新生儿出生体质量间无统计学差异。因此，针对妊娠早期尚未达到糖尿病诊断标准或单纯FPG升高的孕妇，及早进行干预是否可减少其GDM、巨大儿等的发生还需进一步的研究证据支持；此外，还应针对孕妇妊娠期胰岛素抵抗指数变化、新生儿宫内发育情况等进一步探讨妊娠早期FPG对GDM发病的影响。

除关于妊娠早期FPG与GDM发病的关系研究外，近年来我国学者也对妊娠早期FPG与妊娠结局的关系进行了探讨。LIU等[15]进行的一项针对1 546例孕妇的回顾性队列研究结果显示，在校正孕周和孕前体质指数等混杂因素后，新生儿出生体质量（r=0.098，P<0.001）、头围（r=0.071，P=0.010）均与首次产前（妊娠10~24周）检测FPG呈正相关。顾萍等[16]在校正年龄、血压、妊娠早期体质指数等混杂因素后发现，妊娠早期FPG每增加1 mmol/L，则新生儿出生体质量增加18.63 g〔95%CI（11.45，25.81）〕，提示妊娠早期FPG与新生儿出生体质量有关，对巨大儿有一定预测价值；但MAÑÉ等[17]在校正潜在的混杂因素后发现，FPG与妊娠结局（主要结局是巨大儿、子痫前期，继发结局是早产、剖宫产和大于胎龄儿）并不相关，分析上述2项研究结果存在差异的主要原因可能与研究人群种族差异有关。SESMILO等[11]研究表明，无GDM孕妇妊娠早期FPG升高与大于胎龄儿相关，但与妊娠期高血压、剖宫产并不相关。BENHALIMA等[18]进行的一项针对妊娠早期FPG<5.6 mmol/L孕妇的前瞻性队列研究结果显示，在妊娠24~28周OGTT正常的孕妇中，妊娠早期FPG介于5.1~5.5 mmol/L者FPG（4.7 mmol/L与4.3 mmol/L，P<0.001）、新生儿入住重症监护室比例（20.4%与9.3%，P=0.009）高于妊娠早期FPG<5.1 mmol/L者。因此，基于国内外不同类型的研究结果，可以认为妊娠早期FPG与新生儿出生体质量、大于胎龄儿的发生相关，但其对妊娠结局的影响结论尚不一致。

《孕前和孕期保健指南（2018）》[4]和《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》[9]均指出，所有尚未被诊断为孕前糖尿病或GDM的孕妇应在妊娠24~28周和妊娠28周后首次就诊时接受OGTT，以筛查GDM[4，9]。因此，我国多数关于妊娠中期FPG对妊娠结局的影响研究是在上述背景下进行的。著名的前瞻性研究——全球多中心高血糖与不良妊娠结局（Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes，HAPO）研究结果显示，即使妊娠期FPG低于GDM的诊断标准，但不良妊娠结局的发生依然与FPG存在较强的相关性[19]。WEI等[20]进行的一项包含25 674例孕妇的大规模前瞻性研究结果显示，分别按照美国国家糖尿病数据组（National Diabetes Data Group，NDDG）和国际糖尿病与妊娠研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group，IADPSG）制定的诊断标准（NDDG制定的诊断标准：OGTT中任一项高于标准值则定义为GDM或妊娠期糖耐量受损，即空腹血糖≥5.8 mmol/L、服糖后1 h血糖≥10.6 mmol/L、服糖后2 h血糖≥9.2 mmol/L、服糖后3 h血糖≥8.1 mmol/L；IADPSG制定的诊断标准：OGTT中任一项高于标准值则定义为GDM或妊娠期糖耐量受损，即空腹血糖≥5.1 mmol/L、服糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L、服糖后2 h血糖≥8.5 mmol/L），则GDM（含妊娠期糖耐量受损）患病率分别为8.4%和18.9%（P<0.01），剖宫产率分别为52.5%和46.0%（P<0.01），巨大儿发生率分别为7.5%和6.3%（P<0.05），新生儿低糖血症发生率分别为1.6%和1.0%（P<0.01），围生儿死亡率分别为0.5%和0.2%（P<0.01）；如仅按照IADPSG制定的诊断标准，则GDM组与血糖正常组孕妇剖宫产率及巨大儿、新生儿低糖血症发生率均明显降低，但GDM组孕妇巨大儿、剖宫产、新生儿低糖血症、妊娠期高血压发生率高于血糖正常组，且未经治疗的轻度GDM孕妇剖宫产率和巨大儿发生率最高。因此，对参照IADPSG制定的诊断标准确诊的GDM孕妇进行治疗、干预或可有效降低多种不良妊娠结局发生风险。

2018年，DING等[21]参照IADPSG制定的诊断标准对3 221例GDM孕妇进行了回顾性分析，结果显示，在校正年龄、孕次、孕周、妊娠期体质量增加、不良妊娠史、糖尿病家族史和产前检查次数后，FPG及OGTT后2 h血糖升高与剖宫产、早产、子痫前期、巨大儿等不良妊娠结局发生风险增加显著相关，且与OGTT后2 h血糖升高相比，FPG升高对不良妊娠结局发生风险的影响更显著〔OR分别为1.143、1.074，95%CI分别为（1.007，1.297）、（1.018，1.133）〕，因此DING等[21]建议对FPG升高或OGTT 3项血糖值均异常者进行分层管理。PAPACHATZPOULOU等[22]进行的一项包含831例单胎孕妇的前瞻性队列研究结果显示，妊娠中期OGTT单纯FPG异常（>5.1 mmol/L）是大于胎龄儿发生的独立危险因素〔OR=2.91，95%CI（1.33，6.36）〕，FPG及服糖后血糖异常是胰岛素治疗的独立危险因素〔OR=2.94，95%CI（1.93，4.47）〕，且FPG与新生儿高出生体质量百分位数相关〔OR=10.25，95%CI（0.27，20.25）〕。SHEN等[23]针对广州出生队列进行的研究结果显示，单纯FPG升高的GDM孕妇与大于胎龄儿密切相关〔OR=1.37，95%CI（1.30，1.45）〕。ZHOU等[24]进行的一项针对我国南方地区汉族GDM孕妇的研究发现，FPG异常与妊娠期高血压〔OR=1.819，95%CI（1.441，2.298）〕、早产〔OR=1.284，95%CI（1.078，1.529）〕、巨大儿〔OR=1.302，95%CI（1.067，1.590）〕、新生儿高胆红素血症〔OR=1.285，95%CI（1.065，1.550）〕均密切相关。刘石萍等[25]进行的一项针对单纯FPG升高的GDM孕妇进行的研究发现，出现不良妊娠结局（包括初次剖宫产、大于胎龄儿、早产、妊娠期高血压、肩难产或产伤、新生儿低糖血症或高胆红素血症）的孕妇中年龄≥35岁、孕前体质指数≥25 kg/m2、OGTT时间-血糖曲线下面积≥13 mmol·L-1·h-1、糖化血红蛋白≥5.5%者所占比例均高于未出现不良妊娠结局者（P<0.05），进一步行多因素Logistic回归分析发现，孕前体质指数<25 kg/m2〔OR=0.498，95%CI（0.355，0.698）〕、OGTT时间-血糖曲线下面积<13 mmol·L-1·h-1〔OR=0.431，95%CI（0.247，0.752）〕是不良妊娠结局的保护因素。因此，对于已发生GDM或存在不同程度血糖异常的孕妇，应进行分级治疗与管理。

一项依托HAPO研究进行的随访研究共纳入4 697例母亲和4 832例10~14岁儿童，结果显示，GDM母亲和非GDM母亲后期发展为糖代谢紊乱（2型糖尿病或糖尿病前期）的比例分别为52.2%和20.1%〔OR=3.44，95%CI（2.85，4.14）〕，子代后期发展为超重的比例分别为39.5%和28.6%，子代后期发展为肥胖症（体脂百分比、腰围、皮褶厚度>参考值的85%）的比例分别为19.1%和9.9%，而在校正母亲妊娠期体质指数后，GDM母亲子代肥胖、体脂百分比>参考值的85%、腰围>参考值的85%、皮褶厚度>参考值的85%对应的OR值及其95%CI分别为1.58〔95%CI（1.24，2.01）〕、1.35〔95%CI（1.08，1.68）〕、1.34〔95%CI（1.08，1.67）〕、1.57〔95%CI（1.27，1.95）〕[26]。另一项依托HAPO研究进行的随访研究结果显示，GDM母亲和非GDM母亲子代发展为糖耐量受损的比例分别为10.6%、5.0%，发展为空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）的比例分别为9.2%、7.4%，但由于子代中2型糖尿病患者数量较少，因此该研究未进行分层分析[27]。基于上述研究结果，可以认为妊娠中期FPG与母亲、子代远期糖代谢紊乱发生风险显著相关，且在妊娠期未进行治疗的GDM母亲子代胰岛素功能受限，妊娠中期FPG是子代肥胖的独立危险因素。

LU等[28]进行的一项针对我国天津地区人群的病例对照研究结果显示，在校正相关混杂因素后，GDM组子代〔平均年龄（5.87±1.23）岁〕高血压发生率〔OR=2.32，95%CI（1.16，4.62）〕和血压升高比例〔OR=1.89，95%CI（1.24，2.86）〕均较非GDM组高，提示母亲妊娠中期高糖血症与其子代高血压发生风险升高相关，但需指出的是，该研究采用的是世界卫生组织1999年制定的GDM诊断标准（FPG≥7.0 mmol/L、服糖后1 h血糖≥11.1 mmol/L或7.8 mmol/L≤服糖后2 h血糖≤11.1 mmol/L），FPG的界值远高于现行标准，已达到孕前糖尿病的诊断标准。忻荣荣[29]进行的一项针对GDM孕妇（以妊娠中晚期糖化血红蛋白为依据）的病例对照研究结果显示，糖代谢正常组婴儿6周时体质量增长量明显高于GDM组。蒋新液等[30]通过对GDM孕妇子代随访2年发现，GDM组与对照组子代1~2岁时身高、体质量、头围、体质指数等体格发育相关指标均无统计学差异，但其适应能力、语言能力、社交行为的实际月龄均低于对照组。因此，妊娠中期FPG对我国人群的远期影响（包括对子代儿童时期及成年后相关指标的影响）仍需进一步深入研究，以期为临床进行早期干预提供科学依据。

目前，妊娠早中期FPG对GDM、大于胎龄儿发生风险及新生儿出生体质量、儿童期体质量等的影响已较为明确，但妊娠早中期FPG与其他不良妊娠结局的关系尚需进一步探讨。同时，在以改善妊娠结局为目的、以提前干预为出发点的相关研究中，妊娠早中期FPG预测妊娠结局的临界值出现了不一致的结果，且尚缺乏证据等级较高的研究支持妊娠早中期FPG对妊娠结局的预测价值，因此，针对不同特征孕妇妊娠结局的早期预测指标及临界值也需进一步探讨。此外，妊娠期血糖对子代的影响不仅限于出生时，对母亲的远期影响及对其子代儿童期或成年期健康的影响也是需要重点关注的。

目前，关于妊娠早中期FPG对妊娠结局影响的大样本、多中心、长期随访研究或队列研究多见于国外，国内尚缺乏相关大样本、多中心、长期随访研究。鉴于妊娠期血糖偏高者远期代谢性紊乱发生风险及其子代糖代谢异常、超重、肥胖症等发生风险均升高，因此针对我国人群进行随访研究、干预等十分有必要。现阶段，已有一项基于我国640万女性的队列研究[31]，该研究旨在分析孕前不同糖耐量对不良妊娠结局的影响，主要结局指标为自然流产、早产、巨大儿、大于胎龄儿、出生缺陷及围生儿死亡，但尚需继续跟踪、随访以明确妊娠期血糖与子代儿童期及成年期相关疾病发生风险的关系等。

中文检索词：妊娠早期、空腹血糖、妊娠中期、75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠结局；英文检索词：early pregnancy、fasting plasma glucose、hyperglycemia、gestational diabetes mellitus、75-g oral glucose-tolerance test、adverse pregnancy outcomes；检索数据库：PubMed、Google Scholar、中国知网、万方数据知识服务平台等；检索时限：2016—2021年；文献纳入标准：以随机对照试验、队列研究为主要研究类型，优先选择高质量期刊文章。

本文无利益冲突。

参考文献略