之前怪鱼博士的文章有讲关于EGFR-TKI在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的发展历程，IPASS研究开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代，堪称肺癌靶向治疗的里程碑。自那以来，EGFR-TKI发展到了三代。

吉非替尼（易瑞沙，Gefitinib），阿斯利康公司。

厄洛替尼（特罗凯，Erlotinib），罗氏公司。

埃克替尼（凯美纳，Conmana），浙江贝达药业有限公司。

阿法替尼（Giotrif），勃林格殷格翰公司开发，是EGFR和HER2的强效、不可逆抑制剂。

Dacomitinib（PF-00299804），辉瑞研发，抑制EGFR、HER2和HER4。

主要针对一代二代EGFR-TKI治疗后出现T790M获得性耐药突变研制的药物：

Osimertinib（AZD9291），阿斯利康公司。

CO-1686，Clovis公司。

HM61713，勃林格殷格翰公司。

继第二代EGFR靶向药物阿法替尼在2月27日在中国宣布上市后，近日，中国食药监总局（DFDA）正式批准了第三代靶向药泰瑞沙（也就是AZD9291）在国内上市，为中国的肺癌患者带来了新的希望。

现有EGFR-TKI在中国上市时间

大家可能对泰瑞沙这个名字还比较陌生，他到底是谁？且听癌度细细说来。

泰瑞沙，也就是奥希替尼（AZD9291）是阿斯利康公司研发的第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，因为它在对付易瑞沙特罗凯等一代药物耐药后的奇效，许多人私下称之为“神药”。

主要用于肿瘤有特定表皮生长因子受体突变（T790M）及其它EGFR阻断剂治疗后疾病恶化的患者。

用一句话概括泰瑞沙的作用，就是能精准抑制由于T790M突变引起的肺癌耐药情况，减缓或阻止病情进展，或缩小已有的肿瘤。

大家可能不知道，泰瑞沙还创造了两个历史纪录：

第一个纪录：它是美国FDA有史以来上市最快的抗癌药！

第二个纪录：它创造了进口药在中国最快获批速度！

对表皮细胞生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗有抵抗的EGFR T790M突变阳性、手术无法治愈的或复发性非小细胞肺癌。

通俗来讲，用过第一代和第二代靶向药（包括易瑞沙、特罗凯、凯美纳，还有最近上市的阿法替尼）治疗后发生耐药，并经检测发现存在T790M突变的患者，都可以服用泰瑞沙。

此外，由于泰瑞沙能通过血脑屏障，因此对于T790M突变的脑转移的患者，也能取得很好的效果。

每日80mg，口服一次（脑转移患者通常100mg起），最好在每天固定时间服药。一些患者可能耐受性差一些，医生可能建议减低服药剂量，比如降至每天40mg，直至疾病进展或发生无法耐受的毒副作用。

空腹或与食物同服。如漏服一次，不必补服，下次服药时间按计划服用即可。对于有吞咽困难的患者，可用约50ml水（勿使用碳酸溶液）完全溶解药物后口服或通过鼻咽管给药。

温馨提示大家：

患者在服用泰瑞沙前，必须确认存在EGFR T790M基因突变，才能确保取得最好的治疗效果，避免浪费宝贵的时间和金钱。

一定要检测！一定要检测！一定要检测！重要的事情说三遍……

组织活检、血液检测都能用于检测T790M突变，可以到具备基因检测条件的医院或第三方基因检测机构进行检测。

参考一项泰瑞沙非常好的三期临床研究AURA3的数据，全面碾压化疗。无论是中位无进展生存期（10.1个月vs 4.4个月），客观缓解率（71% vs 31%），还是显著副作用比例（23% vs 47%），泰瑞沙都是毫无疑问的胜利者。

服用泰瑞沙的平均耐药期大约为11个月，标准治疗方案为化疗，靶向治疗的方案仍在探索中。不过，目前有些初步的研究显示，一线TKI耐药后服用泰瑞沙，再次耐药后，一些患者有可能重新用回一代靶向药。

目前泰瑞沙在内地上市的价格还不确定，在香港地区的价格大约每瓶6-7万港币，澳门大约每瓶5-6万港币。澳门已经启动了慈善赠药项目（PAP），申请成功的患者能拿到比较优惠的价格。

相信在内地上市后，阿斯利康也会启动相应的慈善赠药项目。

泰瑞沙的不良反应类型和一代靶向药相似，包括腹泻、皮疹、皮肤干燥，以及指甲变化（比如发红、疼痛、脱落）等。

常见不良反应(>20%)及处理

1、腹泻(42%)

应避免过食或进食不易消化的食物，可酌情服用斯密达（蒙脱石散）、易蒙停(盐酸洛哌丁胺胶囊)或遵医嘱对症治疗。严重者注意预防脱水和电解质紊乱。

若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。

2、皮疹(41%)

可用百多邦（莫匹罗星软膏）外涂患处预防感染。

3、皮肤干燥(31%)

可用维生素E软膏外涂患处。

4、指甲毒性(25%)

预防甲沟炎，可修剪指甲，避免甲缘嵌入皮肤。已发生化脓的，可用碘伏涂抹患处，或用头孢类或左氧氟沙星药物粉末敷于患处。

导致药物减量和治疗中断的不良反应

1、心电图QTc间期延长(2.2%)

常见指征包括头晕，昏厥和头重脚轻感。对于有QTc延长病史的患者，应监视心电图和电解质。QTc间期延长可能发生威胁生命的心律不齐的患者，应永久地终止泰瑞沙给药。

2、心肌病变（1.4%）

其中0.2%为致命性。常见指征包括但不限于心衰，肺水肿，左心射血功能（LVEF）减低或应激性心肌病变。

应在泰瑞沙治疗开始前和用药后每3个月，通过超声心动图或多门控探测扫描(MUGA)评估LVEF。如射血分量较治疗前降低10%或低于50，应停止泰瑞沙给药。

对于在4周内无法解除症状的充血性心衰，或持续的无症状的左心射血功能障碍，应永久地终止泰瑞沙给药。可预防性服用辅酶Q10每日100-300mg。

3、中性粒细胞减少(1.9%)

遵医嘱进行对症治疗，防止感染。

4、间质性肺炎（ILD，3.3%）

其中0.5%为致命性。可能指示ILD的指征包括但不限于呼吸困难，咳嗽和发热。如确诊ILD，应永久地终止泰瑞沙给药。

没有T790M基因突变的患者，服用泰瑞沙很可能无效。目前泰瑞沙对儿童和未成年患者的疗效和安全性还没有得到临床研究验证，所以18岁及以下人群也不适合使用泰瑞沙。

一些患有心脏疾病或肺部疾病的患者，接受泰瑞沙治疗时需要密切监测身体状况。所以，在治疗前应该将疾病史详细告诉医生，以便医生评估你是否适合服用泰瑞沙。

泰瑞沙可能对胎儿有害，服药期间最好严格采取避孕措施，以免对孩子产生影响。如果正在怀孕期间，或者有计划怀孕，在服药前一定要告诉医生。

女性患者在服用泰瑞沙期间及用药结束6周以内，应采取避孕措施，而男性患者最好在用药期间及停药4个月内采取避孕措施。

目前还不清楚泰瑞沙是否可以分泌至母乳中，出于安全考虑，治疗期间及停药2周内最好避免哺乳，建议需要喂养的患者向医生咨询替代喂养方式。

一些药物可能影响泰瑞沙的效果，因此在治疗前，最好将全部的用药情况告知医生，除了处方药、非处方药，你服用的维生素或中草药保健品，也不要落下。

以下这些药物可能减弱泰瑞沙的作用：

苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥，常用于治疗癫痫

利福平或利福喷丁，常用于治疗结核

圣约翰草（贯叶连翘），一种用于治疗抑郁症的草本药物

泰瑞沙可能减弱以下药物的作用，或增加它们的副作用：

华法林，一种抗凝血药物

苯妥英钠、美芬妥英，常用于治疗癫痫

阿芬太尼、芬太尼以及其它用于手术的止痛药

瑞舒伐他汀，常用于降低胆固醇水平

口服激素避孕药，常用于避免妊娠

波生坦，常用于治疗肺动脉高血压

依法韦仑和依曲韦林，用于治疗HIV感染/艾滋病。

莫达非尼，常用于治疗睡眠障碍

1、强CYP3A抑制剂。

可能增加泰瑞沙的血药浓度，应避免二者同服。强CYP3A抑制剂包括大环内酯类抗生素(如，泰利霉素)，抗真菌药(如，意曲康唑)，抗病毒药(如，利托那韦，奈法唑酮)。

2、强CYP3A诱导剂。

可能降低泰瑞沙的血药浓度，应避免二者同服。强CYP3A诱导剂包括苯妥英钠，利福平，卡马西平，圣约翰草等。

将泰瑞沙放置于25°C干燥避光环境下。临时携带药物外出时允许温度范围为15-30°C。

3月24日，阿斯利康公司宣布泰瑞沙已通过中国食药监总局批准，预计很快就会在内地上市。

泰瑞沙目前在中国香港、澳门地区已经上市，所以，在内地已获批但还未上市期间，患友们如果想购买泰瑞沙，可以先前往港澳地区治疗。待泰瑞沙在国内上市后，再通过港澳医院，转回内地继续接受治疗。

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