西藏正常肝细胞株基因定点突变()

如果你属于这种喝酒容易脸红的人，喝酒时最好不要硬撑。 （资料图/图）

（本文首发于2019年12月26日《南方周末》）

东亚人普遍携带的某种突变基因使他们在喝酒后比欧洲人更容易脸红，且易于发生急性酒精中毒，而最新研究表明，这些人也更易于罹患阿尔茨海默病。

马上就要到新年了，亲戚朋友聚会，免不了喝上几杯。各人酒量不尽相同，有些人喝白酒八两一斤面不改色，有些人喝一小杯啤酒就会脸红，被戏称为“保护色”。不过如果你属于这种喝酒容易脸红的人，喝酒时最好不要硬撑，小心比你的酒友们更容易老年痴呆。2019年12月12日，美国斯坦福大学医学院发布的一项最新研究表明，喝酒脸红主要是体内缺乏分解乙醇代谢产物乙醛的酶类所导致，缺乏这种酶的东亚人（中国人、日本人和韩国人）多达5.6 亿，而且这些人更容易罹患阿尔茨海默病。

人们饮酒后，肝脏是乙醇代谢的主要器官。正常情况下，在乙醇脱氢酶作用下，肝细胞会将乙醇转变成乙醛，乙醛再在乙醛脱氢酶2 的催化下，转化成乙酸，乙酸进而在另外两种酶的催化下合成乙酰辅酶A，后者可以在肝细胞线粒体中合成细胞所需的能量。乙醛脱氢酶2 是体内乙醇代谢途径的第二种关键酶，具有两种同工酶，一种是主要在细胞质活动的胞质型，另一种是进入线粒体发挥功能的线粒体型。一旦发生基因突变，造成乙醛脱氢酶2的第487 个氨基酸由谷氨酸变成赖氨酸，细胞将不能正常合成线粒体型乙醛脱氢酶2，而乙醛脱氢酶2 需要由四个单体组装成四聚体才能发挥催化功能，任何一个单体发生上述突变，其生物活性都会大打折扣，甚至完全丧失活性，直接后果就是导致乙醛在细胞中不断积累。由于乙醛是乙醇代谢的有毒产物，乙醛在细胞中的积累将会引发面部潮红、全身性皮肤炎症和荨麻疹等急性酒精中毒症状。

研究发现，东亚人携带有乙醛脱氢酶2 突变基因的比例高达36%，而在非洲人和欧洲人中基本不存在。目前，约有5.6 亿东亚人携带该突变基因，约占全球人口的8%，这也导致东亚人喝酒后比欧洲人更容易发生急性酒精中毒，因此学术界将这一现象称为“酒精红脸综合征”或“亚洲红脸”。

中国人携带乙醛脱氢酶2 突变基因的概率存在显著的地区差异。

耶鲁大学的研究人员曾对来自全球不同国家和地区的四千多人进行了全面调查，发现中国东南部的人出现乙醛脱氢酶2 突变基因的频率较高，如福建有些地区该突变基因的频率高达40%，而中国中西部地区则下降到20%以下，在中国东北、内蒙古、新疆和西藏等地区，该突变基因出现的频率则不足10％。

该突变基因在与中国大陆相邻的韩国、日本、新加坡、中国台湾等国家和地区出现的频率也较高，研究人员推测乙醛脱氢酶2 突变基因起源于2000-3000 年前的中国汉族群体。最近，中山大学附属梅州医院的研究人员分析了近8000 位华南地区客家人，发现携带乙醛脱氢酶2 突变基因的客家人占48%，其中40%为突变基因杂合子，8%为突变基因纯合子，与耶鲁大学的分析结果基本吻合。

由于东亚人特殊的酒文化，很多本不适合饮酒的人被迫饮酒，或者因为希望得到同事朋友的认同而主动饮酒，而这些人可能在不知不觉中因为长期饮酒而透支其未来的健康。例如，日本一项调查显示，该国约有近30%的乙醛脱氢酶2 突变基因携带者因过度饮酒遭受过急性酒精中毒。不过，饮酒对乙醛脱氢酶2 突变基因携带者来说，不仅会增加消化系统癌症、糖尿病，冠心病和缺血性中风等疾病的发生率，也将增加其罹患阿尔兹海默病的风险。

2019 年3 月《神经学前沿》杂志的一篇综述报告显示，来自日本和中国等国家、涉及2800多名患者的6项研究均证明，乙醛脱氢酶2 突变基因携带者更容易患上阿尔茨海默病。

但是这些研究均是基于数据的统计分析，并没有直接证据证明携带乙醛脱氢酶2 突变基因的人痴呆风险更高，其中的机理问题也没有深入研究。

为了研究这一问题，斯坦福大学医学院达莉亚·摩西利-卢森（DariaMochly- Rosen）教授团队首先对源自20 名阿尔兹海默症患者的成纤维细胞进行分析，他们从这些体外培养的细胞中找到了一个患者携带乙醛脱氢酶2 突变基因杂合子（等位基因中含有一个突变基因，一个正常基因），尽管该患者的细胞中乙醛脱氢酶2表达水平与其他患者的相近，但是其酶活性只有其他患者的1/4。

进一步分析发现，与正常细胞相比，该患者的细胞含有更多的自由基和其他醛类毒性物质，这些成分原本应该由乙醛脱氢酶2 负责清除。这些自由基和醛类毒性物质由于乙醛脱氢酶2 失活而在细胞不断累积，会对线粒体造成破坏，进一步刺激自由基的增加，进而导致神经元死亡，加重阿尔茨海默病的进程和病情。

研究人员将之前开发的一种小分子抗痴呆药物添加到阿尔茨海默病患者的细胞中，细胞内的自由基很快恢复正常。研究人员还向这些患者的细胞添加酒精，细胞内的自由基也显著增加，有突变型乙醛脱氢酶2的细胞自由基增加更为明显，这说明酒精和乙醛脱氢酶2 缺乏作用叠加，可能加剧阿尔茨海默病的病情。

当再加入这种小分子药物时，自由基并不会完全恢复正常水平，但是能得到一定程度的清除。值得一提的是，该小分子药物是摩西利-卢森和同事2008 年发现的，它能通过结合酶的催化位点而激活突变型和正常的乙醛脱氢酶2，目前正在多项临床试验，有望成为治疗阿尔茨海默病和其他疾病的新药。

接下来，研究人员利用小鼠模型进一步验证上述结果。他们首先制备了携带乙醛脱氢酶2 突变基因纯合子和杂合子的转基因小鼠，然后给这些小鼠连续11 周注射酒精，以模拟人类的长期饮酒行为。研究人员发现，与上述细胞培养的结果类似，这些转基因小鼠注射酒精之后，线粒体ATP 数量显著减少，体内的自由基大幅增加，还检测到β-淀粉样蛋白和活化的牛磺酸蛋白等阿尔茨海默病的毒蛋白标记物，而且神经炎症也有所增加。当给转基因小鼠注射之前的小分子药物后，这些自由基、毒蛋白和炎症蛋白含量都显著降低了，线粒体ATP数量也得以增加。

上述细胞培养实验和动物实验均表明，酒精会对原本受乙醛脱氢酶2 保护的细胞造成损伤，而对携带乙醛脱氢酶2 突变基因的阿尔茨海默病患者来说，这种损伤将更为严重，也就是说，乙醛脱氢酶2 突变基因携带者如果长期过量喝酒，将会显著增加阿尔茨海默病的风险或加快疾病的进程，当然这一结论需要人体临床实验加以证明。这项研究成果发表在2019 年12 月12 日的《神经病理学通讯》杂志上，为进一步探明酒精与阿尔茨海默病相关基因之间的关系，开展人类临床实验和流行病学研究奠定了基础。

携带乙醛脱氢酶2 突变基因的长期饮酒者，除了阿尔茨海默病的风险加大之外，他们罹患癌症特别是食道癌的风险也可能增加。

食道癌是全球第八大常见癌症， 2018 年，全球共有57 万例新发病例，死亡50.9 万人，比1990 年死亡人数增加15.6 万人，男性患病率是女性的3 倍以上。中国是食道癌的高发区，患病人数占到全球的一半。造成我国食道癌高发的原因一方面是环境因素，比如喜喝热茶，吃热烫食物，经常吃含有致癌物质如亚硝胺、黄曲霉素的食物，以及好饮酒尤其是烈性酒等等，另一方面是遗传因素，据估计，中国及其周边的华人食道癌的遗传率估计约为49％，即使在美国，东亚移民的食道癌发病率也比欧洲裔美国人和非裔美国人高得多，这表明食道癌具有明显的遗传性，其中一个重要原因是中国人和其他东亚人携带乙醛脱氢酶2 突变基因的频率较高。

2018 年1 月，北京大学健康科学中心公共卫生学院联合英国牛津大学等机构开展了一项关于乙醛脱氢酶2 突变基因携带者摄入酒精与食道癌发病率相关性的大型队列研究，研究人员招募30 岁至79 岁的五十多万成年人进行了持续10 年的随访，发现如果参与实验的人员从不饮酒，即使这些人携带突变基因，也不会增加食道癌发病率，但是当乙醛脱氢酶2 突变基因携带者长期饮酒，食道癌发病率则会大幅提升，而且随着饮酒量增加而提高。

大量其他研究也表明，当乙醛脱氢酶2 突变基因携带者长期饮酒或者大量饮酒，其罹患食道癌的风险将大幅提高。怎么办？既然携带什么基因无法改变，那么戒酒就是一个降低癌症风险最为直接有效的方法。在2017年一项对之前17个研究的荟萃分析中，当戒酒16.5年后，食道癌的风险可降低到从不饮酒的水平，这表明戒酒可有效降低食道癌的风险。

因此，如果你喝酒容易脸红，或者有其他酒精中毒症状，为了降低将来罹患阿尔茨海默病和癌症的风险，远离酒精无疑是一个明智的选择。

南方周末特约撰稿汤波