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编译：Pucca、Peng wei

来源：肿瘤资讯

LBA500 重要研究，ASCO会议当天公布

Abstract 501：III期Short HER研究:化疗联合曲妥珠单抗（9周vs 1年）的疗效比较

背景：化疗+使用1年的曲妥珠单抗是HER2+乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。缩短曲妥珠单抗使用时间对疗效影响仍在探讨中。Short-HER研究是一个独立的非营利研究，目的在于比较不同曲妥珠单抗使用时间（9周与1年）对疗效的影响。

方法：这是一个III期，随机试验，HER+的乳腺癌患者被随机分入A,B组。A组（长程）：4周期AC/EC+4周期3周一次的多西他赛，曲妥珠单抗+单独14次每3周一次的曲妥珠单抗；B组（短程）：3周期多西他赛+9次曲妥珠单抗（每周一次）+3周期FEC。化疗结束后给予放射治疗。激素受体阳性患者完成化疗后开始内分泌治疗。DFS（无病生存）为主要终点。OS（总生存）为次要终点。在198名出现DFS后开始进行数据分析。次要目标包括2年治疗失败率、心脏毒性、相关标志物分析。根据Cox模型估计DFS和OS（90% CI）的危险比。使用Bayes氏法分析数据。

结果：从2007年12月至2013年10月，共有1254名患者参加该研究。中位年龄为55岁（25-78），I期患者有37.3%，IIA期有40%，IIB期有20.6%，III期有2.1%。30%的患者有1-3个淋巴结累及，16%的患者淋巴结累及数目≥4个。68%患者ER+。两组患者的基本特征基本一样。95%的DFS已经报道了。共有105例患者出现了≥2度的心脏毒性，78例在长程组，27例在短程组。

结论：缩短曲妥珠单抗给药时间几乎降低了一半出现严重心脏毒性的比例。最终DFS数据将在会议上公布。（NCT00629278）

Abstract 502：III期ALTTO试验的最新结果: HER2+的早期乳腺癌的不同辅助治疗方法的比较（L+T,T→L,L，T）

背景：III期ALTTO试验（拉帕替尼和/或曲妥珠单抗作为辅助治疗的优化）的5年的预先设定分析是修正案11&12定义的。

方法：从2007年6月至2011年7月，来自946个中心的8381名患者被随机分入L（拉帕替尼）+T（曲妥珠单抗）,T→L,L组或T组。在2011年，由于单独使用L治疗无效而终止了L组的继续研究。主要观察终点是DFS（无病生存）。次要目标包括总体生存（OS），复发时间（TTR）、远端复发时间（TDR），心脏和整体的安全性和耐受性。该研究的初步分析结果发表在JCO 2015 34:1034-1042。这个更新结果的公布时中位随访时间（MFU）为6.9年。

结果：所有患者均完成5年随访。与T相比，L+T组中有705名患者达到DFS。L+T vs T，DFS的HR值为0.86(95% CI, 0.74-1.00; 6年 DFS%=85% vs 82%)，T→L vs T，DFS的HR为0.93 (95%CI, 0.81-1.08; 6年DFS%=84%vs 82%)。L+T, T→L, T的6年OS为93%，92%和91%。L+T vs T，OS的HR为0.86 (95% CI, 0.70-1.06)，T→L vs. T，OS的HR为0.88(95%CI, 0.71-1.08)。L+T 和T组在进行DFS的亚组分析时发现，在激素受体ER阴性和接受了序贯化疗的患者的DFS略高于其他亚组。首个DFS事件发生时中枢神经系统/局部或远处复发率无差异。L+T与T相比，前者的不良事件率更高( 93% vs 64%)。因严重心脏毒性而停止研究的发生率很低：L+T,T→L,T分别为1%，0.5%和0.9%。

结论：这个更新结果的HR值和初级分析的结果类似；事件发生率低于预期值（705 vs 预期的850）。出现心脏毒性的比例较低。这个研究说明了HER2+/ER-肿瘤的生物学特性不同于HER2+/ER+的肿瘤，接受HER2双阻断治疗后获益可能更大。随访仍在继续。（NCT00490139）

Abstract 503：随机的III期研究SOLE：连续来曲唑治疗vs 间歇来曲唑治疗

背景：在激素受体阳性（HR）的乳腺癌动物模型中，连续服用来曲唑后的继发性耐药可被雌激素诱导的细胞凋亡所逆转。来曲唑可以使患者对内分泌治疗恢复敏感性，从而改善治疗结果。SOLE验证了假设：在延长辅助治疗期间，3个月的无治疗的间歇期可以改善DFS（无病生存）。

方法：SOLE研究纳入了4884名HR+的淋巴结阳性且已完成4-6年的辅助内分泌治疗的绝经后BC。患者随机分入连续来曲唑治疗组（2.5 mg 每天; n = 2441）和间歇来曲唑治疗组（前四年服用9月，第五年服用12月，n=2443）。主要研究终点为DFS（直至出现局部复发，区域复发，远处复发或对侧BC；继发恶性肿瘤；死亡）。最后的分析是在2次中期分析及665名患者出现DFS后进行了最后的数据分析。

结果：随访5年后，连续组和间歇组的5年DFS分别为87.5%，85.8%(HR = 1.08; 95% CI0.93-1.26; P = 0.31)。无瘤间隔时间(HR= 0.98; 95%CI 0.81-1.19)，无远处复发间隔时间(HR=0.88; 95% CI 0.71-1.09)和OS(HR = 0.85; 95% CI 0.68-1.07)的结果类似。两组报道的3度以上的不良反应发生率分别为41.6%，43.5%。共有24%的患者在早期停止该试验。

结论：对于HR+的绝经BC来说，相比于连续服用来曲唑的患者，间歇给药不能改善DFS。但是，类似的观察结果和相近的不良反应的发生率为延长使用来曲唑且间歇使用来曲唑提供了相关临床证据，说明间歇治疗可能使患者获益。（NCT00553410）

Abstract 504：前瞻性WSG的III期Plan B试验：临床高危、基因组中-高危的HER2阴性早期乳腺癌4周期EC→4周期多西他赛vs 6周期多西他赛/环磷酰胺比较

背景：HER2阴性，特别是HR阳性的早期乳腺癌（EBC）的最佳化疗方案中的蒽环类药物对患者生存率的影响，仍处于争议中。回顾性分析发现6周期CEF比6周期CMF更能使HER2+的EBC获益。前瞻性研究却显示相矛盾的结果；目前为止，尚无已被验证的与预后相关的预测因子，特别是HR+EBC患者。WSG Plan B试验是第一个在HR+/HER2-亚组中根据临床高风险或复发评分（RS）>11的患者进行随机分组的临床研究。RS<11的患者仅仅接受内分泌治疗的预后也非常好（5年DFS为94%）。

方法：WSG Plan B试验的研究人群为高风险pN0（(T2-4, G2-3, ,35岁,高PA/PAI-1）或pN+HER2-EBC患者，目的在于比较6周期无蒽环类的TC方案（A组）和标准4周期EC→4周期多西他赛方案（B组）的疗效。根据之前的修正案，Oncotype DX在所有HR+的肿瘤患者中进行，并建议RS≤11 HR+ pN0-1患者不予化疗。主要观察终点为DFS。在所有患者完成5年随访后，以化疗/未化疗为研究因素进行最终分析。

结果：在2009-2011年共纳入3198名患者。有348名患者因RS≤11 未予化疗。剩下的2449名患者随机分入A组：6周期TC (n=1222) ；B组：4周期EC→4周期多西他赛 (n=1227)。在这个队列中，41%是pN+，42%为G3和18%HR阴性。中位随访61个月后，A,B两组的5年DFS类似，分别为89.9%[88.1%-91.7%] 和90.2%[88.4%-92.0%]；5年OS为94.7%[93.4%-96.1%]和94.6% [93.2%-96.0%]。5年治疗相关的死亡率为0.4%和0.1%，B组低于A组，尽管B组出现不良反应的趋势更明显。虽然复发评分是一个很有代表意义的预后因素，但是并不能预测蒽环类药物的疗效；在三阴乳腺癌或淋巴结累及超过4个的患者亚组分析中，两组疗效无差异。

结论：在WSG Plan B试验中，与4周期EC+4周期多西他赛相比，6周期多西他赛/环磷酰胺对HER阴性的早期BC更有效；三阴乳腺癌、淋巴结状态或高复发评分定义的高危亚组的疗效差异不明显。最终的结论还需要进一步的前瞻性研究。（NCT01049425）

Abstract 505：靶向测序在乳腺导管癌作用的III期试验：新靶点的识别

背景：The International Cancer Genome Consortium and The Cancer Genome Atlas（国际癌症基因组协会及癌症和肿瘤基因图谱）在引导人们认识了解肿瘤的途中发生了全球性的变革。这些图谱为人们描绘出了常见和罕见肿瘤的基因组景观，在肿瘤诊断及治疗上出现了全新的变化。但是，任务尚未完全完成，因为这些突变事件还不能和临床结果相联系，且不能推动未来的分层医学。

方法：研究标本来自他莫昔芬依西美坦辅助治疗的多中心试验的患者，我们在患者标本中进行了有针对性的测序。提取了DNA，使用新方法pipeline对101个基因进行了分析。以远处无复发生存为主要终点。

结果：我们发现，在1491个成功分析的标本中，1,070个（71.76％）标本显示出至少一个单核苷酸突变（0-94, 1.828+/-0.133）。至少有一名患者有98/101基因突变。在5％以上的样本中只检测到PIK3CA，TP53，MLL3，CDH1的变异。根据临床病理变量校正后的多因素分析发现，20个基因与增加复发风险相关。这些基因中的50%参与了转录调控或RNA/蛋白质加工。在多因素分析中，两个组合信号模块可以独立预测激素治疗后剩余风险（调整HR为3.10 95%CI 1.78-5.40 和2.70 95%CI 1.57-4.64）。

结论：通过预定的信号模块，我们成功地完成了以信号通路为基础的靶向测序分析。通过分析，我们找到多个与接受内分泌治疗的ER+乳腺癌患者预后不良相关的多个信号模块。这些结果为内分泌难治性乳腺癌患者确定了新的治疗方法。

Abstract 506：I-SPY 2临床试验：Pembrolizumab联合标准新辅助化疗治疗高风险乳腺癌的疗效

背景：Pembro是一种在HER2-转移性乳腺癌中具有单一药物活性的PD-L1抑制剂。I-SPY2是一项多中心，II期临床试验，旨在评估传统新辅助治疗的疗效，主要终点是病理完全缓解率（pCR, ypT0/Tis ypN0）。本次ASCO大会报告的是目前的疗效结果和最终结果。

方法：研究纳入了肿瘤大小≥2.5cm或者影像学检查肿瘤大小≥2cm的侵袭性乳腺癌病人，对照组接受每周紫杉醇×12次，而试验组则为紫杉醇周疗同时联合Pembro，两组患者均后续接受阿霉素/环磷酰胺×4次。乳腺癌高通量检测系统检测HER2、HR状态。MP检测HR低表达的乳腺癌患者不能入组。

结果：从2015年12月至2016年11月，共69例患者被随机化分组进入Pembro组，其中46例患者接受手术治疗，其余23例接受了MRI检查。29例三阴性乳腺癌患者，Pembro提高了>50%的pCR率和40%的估计pCR率。在40例HR+/HER-的患者中，则提高了13%和21%。5例患者出现了免疫相关的3级不良反应 (AEs)：1例垂体炎，4例肾上腺功能不全。其中4例患者在AC完成之后出现（开始pembro治疗后的第149-179天），1例出现在AC之前（开始pembro治疗的第37天）。7例患者出现1-2级的甲状腺功能异常。

结论：pembro联合标准新辅助化疗可明显提高所有HER-乳腺癌患者的pCR率，尤其是三阴性乳腺癌患者的pCR率。试验过程中亦观察到免疫相关不良反应。同时，所有病人仍在继续随访中。

Abstract 507：BOOG 2012-03：一项III期临床试验，旨在评估蒽环类药物联合新辅助化疗在HER+乳腺癌患者双重HER2靶向治疗中的疗效

背景: 新辅助化疗联合HER2拮抗剂可提高HER+乳腺癌患者的病理缓解率（pCR率）。而化疗当中的关键药物却仍不清楚。因此我们设计一项III期临床试验，旨在评估蒽环类药物相比卡铂+紫杉醇方案是否可以提高pCR率 (NCT01996267)。

方法：我们将II-III期HER+乳腺癌患者随机分为1:1两组，A组接受9个疗程的紫杉醇(80mg/m2day 1 and 8) 和卡铂 (AUC = 6mg/ml·min)。B组接受3个疗程的5-Fu(500mg/m2)，表柔比星 (90mg/m2)，环磷酰胺 (500mg/m2) ，而后继续接受6个疗程的紫杉醇+卡铂化疗。 两组每程化疗时均接受曲妥珠单抗(6mg/kg, 首剂8mg/kg) 和帕妥珠单抗 (420mg, 首剂840mg) ，3周为一个疗程。主要终点为乳腺和腋窝病理完全缓解率（pCR，ypT0/is，ypN0）。

结果：438例患者入组，其中418例（A组206例，B组212例）患者可评估主要终点。pCR率在两组之间并无差异(68% [95% CI 61-74] vs a67% [95% CI 60-73], p = 0.75)。HR-患者具有更高的pCR率(87% vs 54%, p < 0.0001)，但是我们没有靶向HR受体治疗的证据。常见的3级及以上不良反应有中性粒细胞减少(A组 53% vs B组57%, p = 0.34), 发热性中性粒细胞减少 (A 组2% vs B组 11%, p = 0.0001), 和腹泻( A组 17% vs B组 12%, p = 0.14)。2级及以上的神经病变均见于双上肢(A组 31% vs B组 29%, p = 0.83)。左室射血分数下降（LVEF）≥2级(定义为从极限下降≥10%或LVEF < 50%) ，在B组中更为常见(A组 18% vs B组 29%, p = 0.007)。 两组中症状性左室收缩功能不全较为少见( < 1%) 。

结论：蒽环类增加发热性中性粒细胞减少和2级LVEF下降的发生率，并未提高新辅助化疗在HER2+乳腺癌双重靶向治疗当中的pCR率。因此，我们目前仍支持基于紫杉醇+卡铂的化疗方案。后续随访将继续进行，以确认这些结果。

Abstract 508：根治率相关边缘指南的采用

背景: 最初的乳房肿瘤切除术后获得一个比较大的阴性切缘是比较常见的，而且通常可以达到根治目的。2014共识声明从外科医生角度支持侵袭性乳腺癌的最小化阴性切缘，但再切除率，以及对最终的手术过程的影响则是不确定的。

方法：自7月13日-8月15日被确诊为I期、II期乳腺癌的女性患者，在大约2个月后，向洛杉矶和底特律的先知登记处进行了调查，70%的患者做出了回馈。样本分析由3729例患者组成。 由患者确认的所有参与手术的外科医生（N = 489），在患者的调查期间结束时被发送了一份问卷调查，有376位医生反馈了问卷结果。病理报告的切缘状态也被重新审查。多项式回归模型被用来评估趋。

结果：在这项研究当中，67%的初次乳房肿瘤切除手术率无变化。自2013年-2015年最终的乳腺切除手术率由52%增加至65%。其中，单侧根治术率自27%下降至18%，双侧根治术率自21%下降至16%。初次乳腺肿瘤切除术，而后的再次手术及根治手术，下降16% (p<0.001)。病理回顾显示治疗时机与阳性切缘无关。外科病人术后报告则推荐初始手术后的根治手术率能从20%下降至8%(p<0.001)。69%的外科医生支持对于ER+PR+乳腺癌患者，及63%的外科医生支持ER-PR-乳腺癌患者手术边缘与肿瘤无关。治疗50例以上的外科医生相较于治疗少于20例的患者，更倾向于接受这一切缘指南(p<0.001)。

结论：在2013-2015年期间，自从支持最小化阴性切缘的切边指南公布后，初次乳腺肿瘤切除术后的再次手术率明显下降。这一结果导致大幅提高乳房肿瘤切除术,这也说明了准则可以是一种有效的、低成本的方法来解决临床争议。

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参考文献

http://am.asco.org/abstracts

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编