联合治疗通路(联合治疗法)联合治疗通路(联合治疗法)
表皮生长因子受体（EGFR）是首个在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现的驱动基因，以此开启了实体瘤靶向治疗的时代。针对EGFR等基因突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也就是分子靶向药物，以“疗效好、毒性小、精准度高”的特点，重塑了晚期非小细胞肺癌一线治疗的格局。
目前，对EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，一线单独使用EGFR-TKI是各大指南推荐的主流方案。然而，在肿瘤发生发展中出现的复杂分子事件，常使其挣脱治疗措施的束缚，靶向治疗也难逃获得性耐药的终局。
EGFR-TKI获得性耐药的发生，使研究者们开始思考：EGFR-TKI联合其他药物使用，能否有效延迟耐药发生，使患者从治疗中获益更久？现有部分研究证据支持这种观点。但也有研究者认为，单药EGFR-TKI仍是目前治疗的标准措施。两方各持己见，都有些什么依据呢？癌度带大家一起来看看。
正方观点：联合治疗应成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线新策略就疗效来讲，部分研究表明EGFR突变非小细胞肺癌可能比无突变者较化疗更为敏感。此外，化疗与EGFR-TKI联合，可能通过降低血管内皮生长因子（VEGF）受体介导的血管生成等多种机制，起到协同抗肿瘤作用。
NEJ009，是一项在日本开展的多中心临床研究，其结果表明：吉非替尼联合化疗（培美曲塞+卡铂）较单用吉非替尼，客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）均明显改善，联合治疗的无进展生存期较单药治疗延长接近1倍，总生存期更是长达4年以上。
在另一项Noronha开展的比较中，主要疗效结果的趋势类似（表1，图1）。吉非替尼作为第一代EGFR-TKI，与化疗联合的效果，在这两项研究中优于使用单药的效果。
表1.NEJ009和Noronha等的研究主要疗效指标汇总
图1.NEJ0097（A）和Noronha等（B）研究中OS的K-M生存曲线
EGFR和VEGF通路存在关联，是EGFR-TKI与VEGF通路抑制剂联合使用的理论基础。NEJ026，ARTEMIS，RELAY，ACTIVE等多项大型3期临床研究均表明，EGFR-TKI联合VEGF通路抑制剂，与单独使用EGFR-TKI相比，能明显改善患者的无进展生存期（表2）。
表2.3项EGFR-TKI联合VEGF通路抑制剂临床研究的结果
目前联合治疗的证据，多数是基于第一代EGFR-TKI。对第三代EGFR-TKI奥希替尼的结果如何？目前，奥希替尼联合化疗比对单独使用效果的3期FLAURA2研究，以及奥希替尼联合VEGF抑制剂的早期临床试验还在开展，结果值得期待。
此外，EGFR-TKI联合MET抑制剂等其他治疗策略，也在积极探索中。这些研究证据都支持将EGFR-TKI联合治疗作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌的治疗策略。
反方观点：单药EGFR-TKI仍是当前EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗标准虽然不少临床试验研究的结果支持联合治疗的观点，但出于治疗的安全性考虑，部分研究者认为目前证据并不足以支持EGFR-TKI联合策略广泛用于临床。
对NEJ009和Noronha等研究来说，虽然联合治疗能改善疗效，但安全性需要考量。与单独应用吉非替尼相比，吉非替尼联合化疗发生严重不良事件的比例增加了一倍多，这会对患者生活质量产生很大影响；而T790M检测比例低及奥希替尼应用价值的评估，在两项研究中没有得到很好的评估，与临床实践存在较多出入，因此总体总生存期获益其实也值得商榷。
对于EGFR-TKI与VEGF通路抑制剂联合应用，NEJ026、ARTEMIS、RELAY等研究中，
联合治疗组严重不良事件的发生率明显升高；而对于疗效来说，虽然VEGF抑制剂的联用能改善无进展生存期，但没有转化为总生存期获益；此外，联合应用明显增加了医疗花费。
当然，EGFR-TKI联合其他药物使用的研究也有很多，但目前并没有足够的大型临床研究证据，将它们写入指南。
安全性和有效性兼顾，是肿瘤个体化治疗应考虑的策略单药还是联合？
就目前临床实践来讲，对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，单药仍是指南推荐。但是，随着联合策略的探索以及新型药物的研发，也有越来越多的证据开始支持联合治疗的应用；序贯治疗或许能有效改善同步治疗毒性较大的弊端。此外，临床作为真实世界，情况更为复杂，结合患者的情况综合考虑，或许更加精准。
肿瘤治疗已进入个体化治疗时代，安全性和有效性的平衡，是治疗考虑的关键。安全性好，有利于患者生活质量的保障，而疗效改善，则有助于肺癌生存最大化目标的实现。
