氟米松治疗(氟米松治疗湿疹怎么样)

关于皮质类固醇-混合外用药中的匹伐酸氟米松和水杨酸的透皮吸收研究

H. Holzmann和B.Morsches

（作者：德国美因兹Johannes Gutenberg大学皮肤病医院；主任：G. W. Korting博士/教授）

摘要: 0.02%匹伐酸氟米松和1%水杨酸溶解在水醇溶液中制成的联合用药制剂(Locasalen®酊剂)是一种新型的局部治疗药剂。它主要用于治疗长有头发的头部皮肤以及用于其他（具体的说，暴露的）的皮肤部位可以化妆的治疗。

试验选择了6个牛皮癣患者和6个对比受试者。目的是检查在长有头发的头部皮肤使用酊剂后是否产生了皮质类固醇和水杨酸的透皮吸收现象。在个别牛皮癣病人身上发现生化-内分泌参数发生了程度轻微的变化。但这只是在病理外变化范围，它不是发生临床显著性的副作用。在两个试验组身上都没有证据表明出现了水杨酸透皮吸收现象。

引言

皮质类固醇联合用药制剂不仅包含有类固醇，它还含有其他副作用物质，以便扩大药剂的效用多样性。这种皮质类固醇联合用药制剂对于各种各样的炎症性皮肤病的局部治疗具有特殊的意义。这个药剂的配方就是0.02%的匹伐酸氟米松和3%的水杨酸以及一种特别的油脂软膏(Locasalen®*)作为其基础成分。有关它出色的临床效果（包括在婴儿和小孩身上）已经有众多的报告（2，10，11，16，17，25，26，29，31，39）。

匹伐酸氟米松—— 作为Locacorten®)*,没有其他的附加成分, 有不同的使用形式，已经于1964年在市场上出售—— 是一种所谓的第三代二氟化特殊皮质类固醇，它的有效物质成分是0.02%, 这已经是一个很理想的值了。同其他局部使用的皮质类固醇相比，这个药物的出色之处在于它很高的疗效[1，3，11，12，30，40，42，46，47]以及它几乎完全不会出现我们不希望看到的局部（皮肤萎缩或者其他）皮质类固醇副作用[1，5，10，11，40，42，43]。还有一点我们也需要特别强调一下：按照众多作者的研究，这种药物即使是在绷带闭合的情况下大面积使用也不会发生匹伐酸氟米松的透皮吸收现象，而这种透皮吸收现象会压制垂体-肾上腺皮层-系统（Corticohypadreny）[1，5，6，7，10，11，15，22，23，24，40，42]。因而它特别适合治疗婴儿和小孩。而有些外用皮质类固醇即使在单独使用时（即没有使用闭合绷带），也可能会出现功能性Corticohypadreny或者甚至会导致真正的肾上腺功能亢进（8，10，11，27）。

水杨酸是Locasalen的第二种有效物质，它有着非常广泛的局部治疗功效[10，41，44，45]。

首先要强调的一点是水杨酸的多价抗菌性。即使在较低的浓度下（≦0.3% w/w），水杨酸也能够起到抗菌的作用，当它的浓度较高时，它能够杀灭革兰氏(染色)阳性和革兰氏(染色)阴性细菌、酵母、霉菌、表皮寄生菌。

浓度在1%和4%之间时，水杨酸对所有上皮细胞增生现象都有抗棘皮症、抗角化不全和抗角化过度功效。在角质层表面，这个浓度只会导致皮肤成鳞状脱落以及去老皮的效果，而不会影响到正角化病的角质层角蛋白本身。只有更高浓度时（≧5%）时，它才会导致角质层分离。浓度更高时，水杨酸会导致皮肤软化和表皮松解。水杨酸的这个特性使得它即使在浓度较低时也能够提高正常以及病态角质层的通透性，从而促进药品中其他物质（这里就是匹伐酸氟米松）更好地渗透至较深的表皮混合层以及真皮层中[11，41，42]。水杨酸另外一种功效是许多作者也已经描述的：局部使用水杨酸时，它能起到直接的消炎以及抗湿疹的效果。最后还需要指出的是水杨酸的酸化(azidogen)、光保护特性以及它抗瘙痒以及收缩效果。

匹伐酸氟米松和水杨酸的联合用药不仅能够囊括这两种疗效显著的高效物质的功效，而且可以对这两种物质各种不同功效进行有意识的组合[42]。这个联合用药制剂的适用领域是一些主要利用药剂的消炎、抗增生以及杀菌效果治疗的皮肤病。

这种联合用药制剂现在又出现了一种新的形式，即Locasalen®-酊剂（CGP 8082），它是将0.02%的匹伐酸氟米松和1%的水杨酸溶解在水醇溶液中。这种酊剂主要用于患有相应适应症的长有头发的头部皮肤以及其他—— 具体地说，暴露的—— 的皮肤部分的可接受化妆的（每日）治疗。这个皮肤药同药膏配方药主要的不同就在于—— 除了较低的水杨酸浓度——它利用了水醇溶液作为赋形剂。因而我们必须重新进行检测（这也是考虑到Kapillium特别的皮肤吸收情况[19，20，32等]，以确定这种酊剂同其他Locactorten-皮肤药相比是否会改变皮质类固醇以及水杨酸的吸收。因而下面的这篇文章就必须要阐明以下问题：患有头部牛皮癣的病人以及无任何皮肤病现象的对比受试者，他们长有头发的头部区域在使用CGP 8082后是否由于皮质类固醇的透皮吸收而对垂体-肾上腺皮层轴产生了系统性影响。另外还应该研究水杨酸的可能发生的吸收现象。

2． 试验方法

2.1 试验材料

受试者分为两部分：一部分是6个男性牛皮癣患者, 他们除了皮肤的变化外，身体其余部位也有头部牛皮癣扩散的现象；另一部分是6个健康的男性作为对比受试者。6个牛皮癣患者在入住医院后马上开始检查：这些受试者必须在至少2个月内没有接受过任何皮质类固醇[系统或口服]以及含有水杨酸的药品的治疗。根据临床检验结果将可能产生激素干扰的病人排除在外，以及根据相应的化验室检查将患有肝、肾疾病的病人也排除在外。糖尿病患者也不能作为受试者。

在试验过程中，受试者不能使用任何皮质类固醇、男性激素、醛固酮-对抗剂，促肾上腺皮质的激素或者含水杨酸的药品。

2.2 试验过程

试验时间总共为25天。它被划分为3个时间段：治疗前（1-3天）；治疗中（4-17天）以及治疗后（18-25天）。每天都开始和结束于8点。为了尽可能排除受试者每天的生理变化，我们要在8点病人尚未进食的时候取血。为了进行Synacthen®-测试，必须之后立即注射0.25mg的ACTH（Synacthen®，CIBA）i.m.，并在使用后30分钟、60分钟以及120分钟后确定血浆-氢化可的松-值。在治疗前的三天中，每天检查血浆中氢化可的松和水杨酸的值以及在24小时尿液中检查17-酮类固醇和17-氢氧基-皮质类固醇、水杨酸的析出状况。第三天进行修改了的Synacthen-测试。因为我们估计在治疗前的第三天可以通过Synacthen-测试得出尿中17-氢氧基-皮质类固醇的影响，所以治疗前24小时尿液的收集是在过去的各个24小时。

在治疗过程中（4-17天），每天2次即8点和20点用药，每次将30ml的CGP8082用力揉抹进头部皮肤。晚上20点用药后，在牛皮癣患者的整个Kapillitum上覆盖闭合-薄膜-绷带，大约10个小时后才取下。这就为透皮吸收提供了理想的前提条件，也就是说为皮质类固醇的系统效应创造了最大的条件。在第10天和17天，各进行一次对血浆中氢化可的松和水杨酸的重新确定以及在24-小时-尿液中检查17-酮类固醇 和17-氢氧基-皮质类固醇和水杨酸的析出状况。每天严格检查头部皮肤，确定是否有其他未意料到的副反应。牛皮癣病人身上的其他皮肤病灶则通过中性去鳞手段（肥皂洗澡）和选择性的UV-疗法（Saalmann-灯）来治疗。这样，这些附加疗法就不会影响到所测出的各个参数值了。

在治疗后的前3天（18-20天）中再次检测血浆中氢化可的松和水杨酸，并在第18天和第20天再次进行修正了的Synacthen-测试。为了在治疗后通过Synacthen-测试排除17-酮类固醇 和17-氢氧基-皮质类固醇的影响，相应的24-小时-尿液水杨酸检测在第23-25天进行。即使在试验治疗完毕后，每天仍然要严格检查头部皮肤是否产生了其他副反应。

2.3 实验室研究

血浆中氢化可的松的检测方法是竞争性蛋白质结合法，其中使用了Sprendlingen的Isotopen-Dienst有限责任公司的试剂。尿液中17-酮类固醇 和17-氢氧基-皮质类固醇的检测方法是利用Zimmermann反应的测光法，但后者必须首先转化为相应的酮类固醇。这里使用了慕尼黑BIO-RAD实验室有限责任公司的测验组合。血浆中水杨酸的检测则按照Stevenson[34]进行；在24-小时尿液中按照Pütter[28]检查水杨酸盐总的析出状况。

2.4 数据计算

利用治疗前3天中得到的各个参数值计算出每个受试者的起始状态值（表示为AL）。而且每天的值的重要性是不同的：第一天值是1倍、第二天的值是2倍、第三天的值是3倍进入到平均值的计算：

AL= （x1+ 2x2+ 3x3）/6

分别计算出两组试验人群的起始状态值和治疗前、治疗后值的平均值以及他们的标准偏差。利用关联抽样t-检验法对结果进行数据分析。此时我们可以分析出治疗过程中、治疗后平均值同起始状态值之间的差异。

分别计算出两组试验人群所有3次Synacthen测试（使用ACTH前以及使用后30分钟、30分钟、120分钟）得出的氢化可的松值的平均值以及标准偏差。利用关联抽样t-检验法进行数据分析，得出30分钟、60分钟以及120分钟时的值同治疗前值的数据差异。利用无关联抽样t-检验法得出在3次Synacthen测试中同一时刻得到的各个值之间的差异。

两个水杨酸检测方法的证明极限值由在不含水杨酸的血浆以及尿液中进行的15个测试的平均值Blindwert（XB）和相应的标准偏差（SB）按照公式XB+3 SB计算得出。结果为在血浆中XB=0.09, SB=0.07, 因而证明极限值为0.30mg/100ml血浆；在尿液中的值为XB=6.8, SB=2.3, 因而证明极限值为13.7mg/24-小时尿液。

利用非关联抽样t-检验法对所有参数（水杨酸的血浆值和尿液值除外）进行分析，得出牛皮癣试验组的平均值以及对照组相应平均值之间的差异。

3．结果

表1是血浆中氢化可的松检测的结果。在对照组中，氢化可的松的平均值与它的平均AL-值相比并没有太大的差异；只是第17天的值比较引人主意（t= 3.092, 5%≧P﹥1%）,这同起始值相比是一个提高（！）。

而从表1中我们可以看出，牛皮癣试验组的情况不同于对照组。在治疗期间（第10和17天）以及治疗后第一天（第18天），我们都可以观察到平均氢化可的松值发生了很小的下降。数据分析还表明，在第10天（t=3.461; 5%≧P﹥1%）和第17天(t= 2.722, 5%≧P﹥1%)检测出来的平均值同平均AL-值相比发生了数字上引人注目的下降。

如果我们观察一下6个牛皮癣患者各自的血浆-氢化可的松值，我们会注意到：病人1、2、5的值在治疗后发生了很小的下降。应用竞争性蛋白质结合法得出的血浆-氢化可的松正常值在6.5和22ug/100ml血浆之间徘徊[33]; 因而这里所测出的各个血浆-氢化可的松值都在这个正常值范围内。对牛皮癣试验组和对照组平均氢化可的松值的比较并没有发现统计学上显著性的差异。在所有3次Syntacthen测试中，这两个试验组在30分钟、60分钟和120分钟的值同0-分钟值相比，血浆中氢化可的松值发生了“统计学上显著性”的上升（P≦1%）（参见表格2）。比较同一时刻（30分钟、60分钟以及120分钟）的各个Syntacthen测试得到的氢化可的松平均值，它们之间也没有统计学上显著性的差异。还需要提到的一点是，在牛皮癣患者试验组中，病人使用Syntacthen药后氢化可的松值的上升趋势好像变迟缓了。总的来说，即使在这组受试者中，在ACTH-刺激后氢化可的松值曲线在使用CGP8082治疗前后显示出相同的状态。

表1：血浆-氢化可的松值（ug/100ml血浆），牛皮癣试验组（上半部分），对照组（下半部分），以CGP 8082为治疗药剂。

表格2：Synacthen-测试：血浆-氢化可的松值（ug/100ml血浆），牛皮癣试验组（上半部分），对照组（下半部分），以CGP 8082为治疗药剂。

表格3：24小时-尿液中17-酮类固醇的析出（单位为mg/24小时尿液），牛皮癣试验组（上半部分），对照组（下半部分），以CGP 8082为治疗药剂。

表格4：24小时-尿液中17-氢氧基-皮质类固醇的析出（单位为mg/24小时尿液），牛皮癣试验组（上半部分），对照组（下半部分），以CGP 8082为治疗药剂。

在这两组试验组中试验过程中检测得到的尿液中17-酮类固醇 和17-氢氧基-皮质类固醇值都处于文献[33]中给出的正常范围中（参见表格3和4）。治疗过程中以及之后得到的平均值与平均AL值相比，并没有统计学上可以显现出的差异。

牛皮癣试验组和对照组的各个平均值之间也不存在统计学上显著性的差异。

试验过程中测出的所有水杨酸值都位于证明极限值范围内。

使用CGP8082治疗出现的唯一副作用是在三个牛皮癣受试者以及三个对比受试者身上使用CGP8082后的出现的程度很轻的皮肤瘙痒症状，而且维持的时间最多为半个小时。CGP8082的医疗效果是在（对于这个牛皮癣症状相对较短的）试验时间内4个牛皮癣受试者的头部牛皮癣完全治愈，而剩下2个患者也得到了很大程度的改善。此外，此药采用酊剂的形式，这也被受试者视作为使用舒适的药剂形式。

4．讨论

有关局部使用的皮质类固醇的皮内吸收现象的研究表明，皮肤中角质层结合处区域的皮肤中存在渗透障碍，这造成皮质类固醇（以首次用药后3至15天的停留时间）在这个渗透障碍前堆积[4，13，14，18，21，35，38]，皮质类固醇只能从这里十分缓慢地进入到更深的表皮混合层。第二个渗透障碍则位于基底层；尽管皮质类固醇在这里形成的小仓库很显然只保持了很短的时间，但是这对于皮质类固醇表皮保留的意义也不是不重要的[4，40]。匹伐酸氟米松的特性表现在它快速渗透进皮肤以及在表皮（也有可能还是在真皮）的所谓仓库(depot)中较长的停留时间[10，12，26，37，40]，然后在这里分解成代谢物。我们假设，匹伐酸氟米松这种较高的组织蓄积性以及迟缓的代谢是同它的化学结构有关的[，26，42]。特别21-位三甲基乙酸酯组会导致皮质类固醇的可溶解性以及代谢性明显减弱，而且这不会对它在皮肤中的渗透以及它的药效产生负面影响。它的这个性能也是它同其他药效相似的皮质类固醇药品相比明显的出色之处。即使在极端的应用情况下（比如在已受伤了的皮肤上大面积使用且包扎闭合绷带），它也不会引起经皮的系统副作用。匹伐酸氟米松不会引起局部的、特别是皮肤萎缩这样的副反应，其原因在于它减弱了的组织内灵活性，以及它对（正常）真皮结缔组织中受体一种特殊的低亲合性。

有关水杨酸药效研究的主要意义在于检测它可能的透皮吸收的毒性副作用。因为这个原因，我们通常设定了使用数量，即每100ml血浆中小孩不超过30mg，成人不超过50mg，以防止中毒。多个作者也指出了，局部使用的水杨酸一部分会快速渗透进入皮肤，并在短时间内以自由水杨酸的形式或者是同甘氨酸以及葡萄糖醛酸结合通过肾析出[9，36]。Gstirner和Elsner [9]在活的大鼠皮肤上进行了试验，按照不同的基础药膏（这些药膏中各含有5%的水杨酸）测试出了19至50%之间的吸收率。另外一个研究选用了牛皮癣患者并且是在闭合条件下，此时从一个基础凝胶（6%的水杨酸）中吸收水杨酸的比率是64%-82%，但血浆值一直保持在5mg水杨酸/100ml，也就是说远远没有达到极限值。

正如我们在文章一开始就提到的那样，我们利用水杨酸作为附加物质的一个功效就是它促进了皮质类固醇到皮肤的渗透。但是我们因此也必须注意由水杨酸引起的皮质类固醇的透皮吸收现象[42]。

在牛皮癣患者身上进行试验,检测一个含0.02%类固醇和1%水杨酸的联合用药制剂(Locacorten®-Tar, CIBA)中匹伐酸氟米松的局部吸收现象, 这个试验的结果表明, 大面积使用且覆盖闭合绷带的情况下，有几个受试者出现了轻度的且时间很短的皮质类固醇系统效应[5]。Munro[23]在使用Locasalen药膏时（它与Lacacorten皮肤药不同，后者没有出现经皮的皮质类固醇吸收）也得出了同样的结论；但他指出，鉴于对垂体-肾上腺皮层-系统的效果，匹伐酸氟米松即使同水杨酸结合也不能再发挥没有附加成分的ß-戊酸倍他米松酯的功效了。其他作者[10,17]则特别强调, 他们使用Locasalen药膏治疗成人、小孩和婴儿时没有发现发生系统副作用的证据。最后有关药膏中水杨酸的透皮吸收情况，对湿疹儿童的研究表明，即使是大面积使用闭合绷带治疗，水杨酸在血浆中的浓度低于5mg/100ml，也就是说在所应用的分析法得出的证明极限值范围内[17]。尽管从中并不一定能推出完全没有发生水杨酸吸收现象（没有做相应的尿液检查），但是这个结果已经能够说明：即使是在小孩和婴儿身上使用药膏并包扎闭合绷带，我们也能够几乎完全排除发生水杨酸中毒的可能性。

在这篇文章中描述的试验使用了酊剂CGP8082，它是将0.02%的匹伐酸氟米松和1%的水杨酸溶解在水醇溶液中制成的。对比受试者身上没有迹象表明出现了系统性皮质类固醇效应，尽管充满小囊并且耳后通透性特别好的Kapillitium[19，20，32]为吸收提供了特别有利的环境。在牛皮癣受试者中，在个别病人身上发生了程度很轻的匹伐酸氟米松的透皮吸收现象。很显然，现有浓度的水杨酸只是在发生病变（牛皮癣）的Kapillitium上并且即使是在使用闭合绷带的情况下发生程度轻微的皮质类固醇的透皮吸收现象。这其中也有它采用酊剂这个形式的原因，因为酊剂中所有其他有效物质都能够很好的离析出来。对现有的结果做一个总结性观察，我们可以得出结论，使用CGP8082检测出的程度很轻的匹伐酸氟米松透皮吸收现象肯定不是临床意义上的副作用，它只是会在个别情况下导致病理外变化范围的生化-内分泌参数的轻微变化。

水杨酸的透皮吸收既没有在对比受试者身上也没有在牛皮癣患者那里得到证明。在这两组试验人群中，血浆和尿液中测出的水杨酸值都低于证明界限值。因而即使在吸收条件较好的长有头发的头部皮肤上使用CGP8082也不必担心发生水杨酸的系统性中毒效应。

5．文献

出版：H. Holzmann博士/教授, 大学皮肤病医院, 美因兹郎根倍特大街1号, 邮编:6500

第689页下：*）这两种药剂的生产厂家：汽巴嘉基有限责任公司，维尔/巴登。