肿瘤内科治疗的适应症(肿瘤内科治疗的适应症有哪些)

融媒体记者：裘佳

在我国，胃癌仅次于肺癌和乳腺癌，位居癌症发病率第三位。国家卫生健康委员会发布的《胃癌诊疗规范（2020年版）》数据表示，我国每年新发胃癌患者有近50万人。来自中国胃肠肿瘤联盟的数据显示，在全国较大医院的早期胃癌患者占比不到20%，大部分患者都是进展期或晚期胃癌。

化疗用于治疗胃癌已有20多年历史。实践证明，化疗对胃癌的治疗有一定效果，且已经成为胃癌治疗的重要方法之一。化疗分为姑息化疗、辅助化疗、新辅助化疗和转化治疗，应当严格掌握临床适应证，排除禁忌证，并在肿瘤内科医师的指导下施行。

胃癌不同肿瘤分期下化疗的作用以及方案有何不同？临床中如何根据患者分期、年龄、体力状况、治疗风险、生活质量等选择具体的方案和药物？复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科郭伟剑教授带来深入介绍。

郭教授表示，不同肿瘤分期，化疗的治疗目的各不相同。对于晚期胃癌，化疗是延长患者生命的主要治疗手段；对于可手术的胃癌，治疗以手术为主，化疗作为根治切除后的辅助治疗，消灭可能存在的残留病灶以降低复发和转移的机率、提高治愈的机会；对于局部晚期的患者，用化疗使病灶局限和缩小，通过降期来获得手术的机会，以提高手术切除率以及治愈的机会。因此，不同分期下化疗方案也各有不同。

术后辅助化疗 对于术后辅助化疗，早年就有循证医学证据的包括S-1（替吉奥）单药和两药联合的XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）。最近几年，S-1+多西他赛、SOX（替吉奥+奥沙利铂）方案，也有了一些循证证据支持。

晚期胃癌姑息化疗 晚期胃癌的化疗方案选择很多，到目前为止没有标准方案，可以单药、两联，甚至三联。“目前倾向于两联为主。因为胃癌恶性程度较高，发展较快，单药可能疗效偏弱，三联毒性又大了些。”

郭教授介绍，晚期胃癌化疗方案分为一线、二线、三线。一线方案以5-FU（5-氟尿嘧啶）类为基础联合铂类最常见，循证医学证据也最多。目前诊疗指南里也介绍了其他选择如5-FU类+紫衫类、5-FU类+伊立替康；还有三联，如5-FU类+铂类+紫杉类、5-FU类+铂类+表阿霉素也可以作为一种选择。但目前更多专家意见认为以两联为主。晚期胃癌二线治疗，目前有循证医学证据的包括紫杉醇、多西他赛、或伊立替康单药。日本一项研究显示，二线方案用白蛋白紫杉醇疗效非劣于紫杉醇而毒性较低。

局部晚期的转化治疗 郭教授表示，局部晚期的转化治疗方案类似于晚期，主要关注的是缓解率。“肿瘤最大程度的缩小才能有最大的手术机会，所以至少要两联，甚至三联，一般不会用单药。”方案包括5-FU类+铂类；如果身体情况好，可以用三联，如5-FU类+铂类+紫杉类、5-FU类+铂类+表阿霉素。5-FU类+铂类+表阿霉素方案以前欧洲用得比较多，ECF（表阿霉素+顺铂+5-FU）为基础演化出EOF（表阿霉素+奥沙利铂+5-FU）、ECX（表阿霉素+顺铂+卡培他滨）、EOX（表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨）方案。

新辅助化疗 新辅助化疗与转化治疗不同，是针对可切除的胃癌患者。术前新辅助化疗提高手术切除率、减少术后复发和转移机会，实际临床研究与实践中又包含了部分患者的转化治疗（术前评估可切除入组研究但术中发现不可切除或术后发现有残留病灶）。新辅助化疗是否优于辅助化疗尚无定论。目前有研究提示，新辅助化疗似乎要好一些，但可能源于部分患者实现了转化治疗效果，R0切除率提高了。此前MAGIC试验，用ECF新辅助联合术后辅助治疗与不化疗比较能明显改善局部进展期胃癌的生存，其中一部分原因就是化疗组（79%）较单纯手术组（70%）R0切除率提高了，说明有一部分是通过转化来获得效果的提高。北京肿瘤医院季加孚教授牵头的新辅助化疗与辅助化疗的比较研究，新辅助用SOX，术后辅助采用XELOX，结果SOX组比XELOX组好，实际也可能得益于一部分新辅助实现了转化降期、提高R0切除率。近年，有研究采用新的三联化疗 FLOT 方案（5-FU+奥沙利铂+多西他赛，每2周）新辅助治疗胃癌，疗效优于传统的三联方案ECF/ECX，实际上也部分得益于R0 切除率的进一步提高。

胃癌化疗方案中5-FU类药物非常常用，而卡培他滨与替吉奥又是5-FU类中的常用选择，其各自作用机制和临床作用上有何特点？郭教授表示，卡培他滨与替吉奥都是5-FU的前体药物，最终都是转化成5-FU起效，但因成分不同，起效特点各有差异。

替吉奥包含三种成分：呋喃氟脲嘧啶（FT-207，最终要转化成5-FU）+胃肠道黏膜保护剂+ DPD酶抑制剂。DPD酶抑制剂可使5-FU不易被降解而保持较长的血药浓度，并能部分克服5-FU耐药性。

卡培他滨通过转化酶转化成5-FU，一部分通过胸腺嘧啶磷酸化酶（TP酶）转化，而TP酶在肿瘤转移灶中常表达较高，因此卡培他滨在转移灶更易转化成5-FU起效，有一定的靶向性，在肿瘤里的药物浓度高于血药浓度，可以提高效果。

安全性方面也略有不同。替吉奥主要是消化道反应略重一些，包括腹泻、口腔溃疡等；骨髓抑制较卡培他滨也略重一些。XELOX方案中奥沙利铂统一剂量130 mg/m2，但在SOX方案里，有的研究将奥沙利铂减量成100 mg/m2，也是由于替吉奥的骨髓抑制问题。卡培他滨的毒性主要是手术综合征发生率高于替吉奥。此外，5-FU类有收缩冠脉的不良反应，持续收缩可能致心肌缺血。理论上替吉奥可能对冠脉收缩持久些，而卡培他滨代谢较快，对冠脉的影响可能会比较小。

基于以上特点，临床制定具体化疗方案时，根据患者的基础身体状态，从疗效与安全性综合考量，选择合适的5-FU类药物。

“疗效方面，目前没有很强证据级别的直接比较和推荐，但有一些间接证据可以帮助我们选择。”郭教授介绍，“总体上这两个药物疗效相近，早年单药比较研究显示，对65岁以上的晚期胃癌患者，替吉奥与卡培他滨比较，最终OS相近。对晚期肠癌也有SOX与XELOX的对比，对总体人群来看疗效也是相近的。但可能有不同的适合亚群，如卡培他滨从作用机制来看，可能对远处转移灶会有一定的优势，因其在转移灶中转化为 5-Fu 更多；而替吉奥对腹膜肿瘤、弥漫型亚型可能有一定优势，因弥漫型胃癌通常易发生腹膜转移且高表达 DPD 酶，DPD 酶的高表达促进了5-Fu 的灭活而导致耐药，而替吉奥中含有 DPD 酶可克服耐药性并提高疗效”、“实际上，在胃癌术后替吉奥单药辅助化疗的临床研究中，替吉奥降低的就是腹膜种植性转移率，并没有降低远处转移率；而含卡培他滨的XELOX 辅助化疗则降低了远处转移率，与前述的理论与机制分析相符”。

因此，郭教授表示，对于晚期患者，假如患者是弥漫型的或有腹膜转移、腹水，可优先考虑替吉奥；有远处转移的可优先考虑卡培他滨。

对于胃癌术后辅助化疗也是同样思路，假如患者弥漫型、以后复发概率以腹膜转移较高，可优先考虑替吉奥；假如考虑未来远处转移概率较高，可优先考虑卡培他滨。如何评估复发风险为腹膜转移还是远处转移？郭教授表示，主要看患者的TN分型，假如是 T3/T4N0或者虽然是N1但淋巴结转移个数较少，患者更易腹膜种植，可优先考虑替吉奥；如果N2或N3的患者，可能更易远处转移，尤其是在T1/T2患者出现N2、N3时，可优先考虑卡培他滨。

从毒性考虑，假如患者年龄较大、体质较弱，或骨髓功能不太好，则优先考虑卡培他滨。对有心脏冠脉综合征的患者慎用5-Fu类药物，选择卡培他滨可能更好一些，或者如果用替吉奥，可能同时要用扩张冠脉的药物。如应用卡培他滨出现较严重的手足综合征，可减量或改用替吉奥。

针对患者人群非常大的局部进展期胃癌，根据现有的一些研究，包括北京肿瘤医院季加孚教授团队辅助与新辅助的研究结果，以及新辅助FLOT方案等，郭教授认为，对于局部进展期胃癌，先进行新辅助治疗可能有更多获益，部分得益于新辅助治疗后降期、提高R0切除率。

2019年日本一项研究显示，对于晚期胃癌，DCS方案与CS方案效果是一样的。郭教授团队也正在进行一项晚期胃癌XELOX方案与EOX方案两药跟三药的对比研究，以期了解晚期姑息化疗两药是否不差于三药。

郭教授表示，尽管近年来靶向药物、免疫治疗药物在不断研究和探索，但在胃癌领域，化疗仍是基础。根据疾病与患者特点选择最优的化疗方案仍是临床医生和学者们关注的焦点问题之一。希望未来对胃癌化疗朝更精准化、个体化发展，造福更多患者。

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