本质上，“HER2低表达”概念是改变既往HER2阴性、阳性的“二元分类”，迈向HER2阳性、HER2低表达、HER2阴性“三元分类”时代，也就是在传统HER2阴性中再分出一种有别与纯HER2阴性的“弱阳”亚型，可谓“阴中求阳”。

2022年在德国柏林召开的ESMO BC大会上，“HER2低表达”是否是一个新亚型是该场国际学术盛宴最令人关注的热点话题之一。本次大会除了DAISY研究，还有有多项研究聚焦HER2低表达的相关进展。海内外专家就HER2低表达能否成为乳腺癌新的分型进行了思维的激辩，可谓众说纷纭，分歧与共识并存。我们也会在本篇文章中为大家一一呈现。

01

HER2“阴中求阳”的争议性-低表达预后判读价值不明

从传统的TNM分期解剖学分类开始到现在的分子亚型分类，分类治疗一直是乳腺癌治疗决策的主轴。在这一历史进程中，乳腺癌涌现出很多分类，尤其是进入分子生物学时代以来，通过组学数据进行聚类，分出很多类型。但是，许多分类如大浪淘沙，并未被临床实践认可与采用，一直躺在SCI文献里。那么，一种分类方法能否被认可与采用取决于两个要素：①是否具有预后判断价值？②是否具有疗效预测价值？只要具备上述要素之一，就会成为临床实践认可与采用的分类（或亚型）。那我们来看一下“HER2低表达”是否具备上述要素？

我们首先来看“HER2低表达”对于乳腺癌是否具有预后判断价值？

已有许多回顾性研究探讨“HER2低表达”与乳腺癌预后之间的关系，其中具有代表性的如2021年Carsten Denkert等人在Lancet Oncol发表的来自四项前瞻性新辅助临床试验的患者水平的数据分析，结果显示HER2低表达患者的生存显著优于HER2-0患者(3年DFS:83.4%vs 76.1%;p=0.0084;3年OS:91.6%vs 85.8%;p=0.0016)。作者基于上述数据认为“HER2低表达”对乳腺癌预后判断有价值（图1）。

图1：Carsten Denkert,et al.Lancet Oncol 2021

但是，在今年ESMO BC大会上，Dana-Farber癌症中心对HER2低表达在早期乳腺癌中的预后意义也进行了分析。该研究纳入2016年1月至2021年3月期间在Dana-Farber癌症中心接受手术的5235例HER2阴性乳腺癌患者，HER2 IHC评分为1+或2+且FISH阴性，则将肿瘤定义为HER2低表达；如果HER2 IHC评分为0，则将肿瘤定义为HER2-0。结果显示HER2低表达的HR+肿瘤或TNBC患者的无病生存期或总生存期均未见差异（图2）。

图2：Paolo Tarantino et al.2022ESMO-Breast Cancer

我们目前看到的关于“HER2低表达”对于乳腺癌是否具有预后判断价值的数据均是回顾性数据，并且数据矛盾。所以，基于预后判断价值将“HER2低表达”定义成一个新亚型显然不成立。于是，我们必须看其是否具备另一个条件-疗效预测价值。

02

HER2“阴中求阳”的必要性-HER2低表达疗效预测价值曙光初现

传统的抗HER2治疗药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1以及拉帕替尼都在HER2低表达乳腺癌人群中进行了尝试，但都折戟而归。表明“HER2低表达”并不具备对上述药物疗效具有疗效预测价值。但是，随着新药的研发与问世，譬如新型HER2抗体耦联的ADC药物、双特异性抗体类、肿瘤疫苗类等的问世，在不同研究阶段中都有显示HER2低表达可以预测上述药物的有效性。

最具代表性的药物如DS8201（T-Dxd），在DS8201-A-J101研究中，即使在中位治疗7.5线的HER2低表达乳腺癌患者中，T-Dxd的ORR达到了44.4%。2021年SABCS上报道了DAISY研究的疗效数据，该研究评估T-DXd分为3个队列人群(HER2过表达、HER2低表达和HER2无表达转移性乳腺癌患者的疗效)，是一项多中心、开放标签的II期临床试验，在接受过≥1次化疗方案的转移性乳腺癌(mBC)患者中评估T-DXd 5.4 mg/kg每3周的疗效。结果显示在HER2低表达人群中的BOR（最佳客观缓解率）是37.5%（图3、4）。

图3：DAISY研究的设计

图4：Diéras et al.2021SABCS

尽管越来越多的证据提示“HER2低表达”对一些药物的疗效具有预测价值，促使临床实践应该基于这一价值赋予“HER2低表达”一个“新亚型”身份。但是，我们不难看出，现有的能够证明“HER2低表达”是一个疗效预测指标的证据还欠点火候。这些证据来源要么是探索性分析数据，要么就是单臂研究数据。因此，“HER2低表达”能否被赋予“新亚型”身份还要等待今年ASCO大会Ⅲ期RCT研究Breast04数据（见图5），如果是阳性数据，那将为“HER2低表达”被赋予“新亚型”身份提供巨大助力。

图5：Breast04研究设计与入组特征

03

临床实践中“HER2低表达”身份认同-摸着石头过河

基于现有证据，在我国部分地区DS8201已经进入HER2低表达晚期乳腺癌的临床实践，如果今年ASCO会议公布的Breat04数据很好，那么将使得其在这类人群中的运用更加广泛。但是，临床实践不得不面临“HER2低表达”身份认同问题，即究竟哪些人群属于“HER2低表达”？尤其是那些能从DS8201获益的“HER2低表达”？

既往“HER2低表达”通常运用IHC结合基因扩增被定义为“HER2IHC1+或2+/FISH-”。

但是，在今年的ESMO BC大会的Educational session-“Treating HER2 low metastatic breast cancer”专场中，来自法国克莱蒙费朗大学医院的Frédérique Penault-Llorca教授发表了自己的看法和观点，认为如果作为一个独立的免疫组化分型，仅仅根据HER2 IHC表达水平和HER2扩增的缺失来定义“HER2低表达”，需要注意4个问题：1)缺乏对于下限界值的金标准；2）技术差异对固定和免疫组化的影响；3）不稳定的表型；4）结果的可重复性。在这4个问题中，“HER2低表达的下限”问题极为重要。因为“HER2低表达的上限”目前已经有国际标准，即既往被定义为“HER2阳性”的HER2边界。但是下限边界在哪？

这个问题主要是由Diéras等人在2021年SABCS上进行了报道的DAISY研究引发。在该研究中，HER2-0组人群对DS8201也有效，BOR（最佳客观缓解率）是29.7%，说明即使是HER2-0，仍然有30%左右的患者能够从T-Dxd的治疗中获益（见图4）。这个结果必然挑战传统“HER2低表达”定义中的下限。

尽管在准确定义出“HER2低表达下限”人群确实存在困难，但是临床实践中我们也不能因噎废食，而应该摸着石头过河。我们如今能够摸得到的“石头”就是“HER2IHC1+或2+/FISH-”的传统定义人群，因为这类人群已经有证据显示可以从DS8201为代表的新型ADC等药物中获益，如果Breast04研究是一个阳性数据，必然是加固了这块传统的“石头”的稳定性。

至于HER2低表达的下限未来如何定义？我们需要等待Breast06数据。当然，我们也很期待新的技术方法引入到这一领域，用来预测DS8201这类药物的获益人群。如果有了这类新技术，我们就不必去纠结HER2低表达下限如何去定义了。我们非常高兴地看到，在今年ESMO大会上，DAISY研究者们通过在基线时应用人工智能（AI）识别出T-Dxd治疗无效的病理影像特征为大面积HER2无表达细胞并远离HER2过表达肿瘤细胞（见图6）。这些新方法必将为后续研究的进一步验证提供了方向。

图6：2022 ESMO会议DAISY试验转化研究

专家简介

陈前军教授

医学博士，主任医师，博士研究生导师

广东省中医院乳腺科大科主任

广州中医药大学中医外科学学术带头人

中华中医药学会乳腺病分会 主任委员

广东省中医药学会乳腺病专业委员会 主任委员

广东省医学会外科分会乳腺学组副组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员

广东省“杰出青年医学人才”

《广州中医药大学学报》编委

《中国癌症防治杂志》编委

《Gland Surgery》杂志审稿专家

许锐教授

副主任医师、医学博士

广东省中医院大学城乳腺科主任

广东省医学会乳腺病学分会青年委员会副主任委员

广东省保健学会乳腺保健分会副主任委员

世中联乳腺病专业委员会理事兼副秘书长

广东省医师协会乳腺专科医师协会常务委员

广州市医师协会乳腺保健学分会常务委员

中华中医药学会科普骨干

2018年度岭南名医

第四届羊城好医生