文章来源： 中华结核和呼吸杂志,2020,43 (1): 10-13

DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.01.004

作者：朱翔 冯瑞娥

单位：北京大学医学部 北京大学第三医院 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院

摘要

吸烟相关性肺间质纤维化（SRIF）是病理学家近来在吸烟者肺组织中发现并命名的一种疾病，属于吸烟相关性间质性肺疾病（SRILD）范畴，其具有特征性的粗大、绳索样、玻璃样变的胶原沉积于显著增宽的肺泡间隔内。SRIF预后很好，但在病理组织学及影像学上，其与普通性间质性肺炎及其他预后差的间质性肺炎有相似之处，故需要进行鉴别。

正文

吸烟引起广泛的肺组织损伤，包括肺间质、上皮及血管等成分，引起一系列疾病。除了肺癌、慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）/肺气肿外，吸烟相关性间质性肺疾病（smoking-related interstitial lung disease，SRILD）用于描述与吸烟相关的一组弥漫性非肿瘤性肺疾病[1]。美国胸科学会/欧洲呼吸学会制定的特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias, IIP）国际多学科分类在2013年进行更新时，将呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病/脱屑性间质性肺炎（respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease, RBILD/ desquamative interstitial pneumonia, DIP）归为SRILD[2]。此外，SRILD还包括与吸烟关系密切的肺Langerhans细胞组织细胞增生症（pulmonary Langerhans cell histocytosis, PLCH）和吸烟相关性肺间质纤维化（smoking-related interstitial fibrosis, SRIF）。上述疾病与吸烟关系密切，吸烟为其主要致病因素或已证明为发病病因，具有因果关系。另外还有一些疾病在吸烟患者中发病率较高，吸烟在疾病发生中可能具有某种作用，可能是其易感因素或危险因素之一，具体致病作用尚待进一步研究。其中有的纳入广义的SRILD中，包括特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF），肺纤维化合并肺气肿（combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE），类风湿性关节炎-间质性肺疾病（rheumatoid arthritis-interstitial lung disease, RA-ILD），急性嗜酸性肺炎（acute eosinophilic pneumonia, AEP），Goodpasture综合征的弥漫性肺出血以及肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis, PAP）等（表1）。

这些疾病中，很多是我们熟识的，分别具有各自的临床、影像特点及组织学表现，但是SRIF是近年来才被认识并命名的疾病，是一个相对陌生的概念。然而在病理形态上，其具有独特的形态学改变，需要关注及认识。本文扼要介绍SRIF的临床病理特点及与其他吸烟相关性疾病的鉴别。

2010年Katzenstein等[3]在因肺恶性肿瘤行肺叶切除的标本中，对肿瘤以外的肺组织进行了广泛规范的取材及显微镜下观察，发现20例吸烟者肿瘤周围肺组织内普遍存在（占60%）一种间质纤维化，这种间质纤维化表现为粗大绳索样玻璃样变的致密胶原沉积于肺泡间隔，常伴有肺气肿及RBILD，与以往已知的慢性纤维化间质性肺炎均不同，非吸烟者中不存在这样现象。作者认为其可能为一种与吸烟密切相关的未被认识的间质纤维化病理类型，提出了SRIF这一疾病名称[4]，引起业内注意。回顾早期文献描述RBILD伴纤维化[5]（respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease with fibrosis）以及肺泡扩张伴纤维化[6]（airspace enlargement with fibrosis）推测可能同属一种疾病。

SRIF病理上表现为明显的肺泡间隔增宽，粗大的、绳索样的、玻璃样变的致密胶原沉积于肺泡间隔，可伴有数量不等的增生平滑肌束陷入，常分布于肺周边部胸膜下，也可位于深部肺实质中，可具有小叶中心性分布的特点，也可为随机分布，常伴肺泡腔扩大、肺气肿及呼吸性细支气管炎。胸膜下的SRIF肺泡间隔增厚的程度更显著，更容易合并肺气肿。深部肺实质的SRIF肺泡间隔的增厚更均匀一致，肺泡腔可无明显扩张。增宽的肺泡间隔内可能偶见灶状淋巴细胞，不会出现明显的或弥漫的炎细胞浸润，大多数胶原沉积的地方完全缺乏炎细胞。纤维化病变区域的肺泡腔内常见烟尘细胞。一般无蜂窝肺，纤维母细胞灶少（图1）。

图1 肺部病理学可见光镜下周边部间质纤维组织增生，肺泡腔扩大，肺泡腔内见较多烟尘细胞HE染色低倍放大

SRIF在HRCT上可表现为小叶中心性结节、网格影，伴或不伴磨玻璃密度影，与RBILD或CPFE相似。SRIF可伴有肺泡腔的明显扩张，而在CT上形成类似薄壁囊腔样表现，可大小不一，如果分布在胸膜下，可能会与蜂窝肺产生混淆，但SRIF的网格影没有UIP显著，并且其进展显著慢于UIP。有文献比较CPFE及SRIF的HRCT特点，发现与CPFE相比SRIF患者HRCT上纤维化类型更加多样，具有更明显的肺气肿表现[7]。

由于目前关于SRIF的文献主要基于回顾性病理研究，相关临床及影像特点有限。Katzenstein[4]报道SRIF发生率为14%~60%，患者年龄52~77岁，中位年龄为65岁，没有明显的性别倾向性，与吸烟密切相关，吸烟量为16~80包年，平均48包年。重度吸烟者发病率明显增高。也有文献报道SRIF可发生于既往有吸烟史的人群[8]。Yousem[5]报道的患者较年轻，年龄范围32~68岁，中位年龄44岁5，吸烟量为15~60包年，平均35包年。SRIF在临床上可能没有症状，或表现为咳嗽及呼吸困难，故常常被认为是亚临床的，偶然发现的一种疾病。患者肺功能可能正常或出现阻塞性、限制性或混合性通气功能障碍[8]。El-Kersh等[9]报道了1例SRIF患者伴有明显的弥散功能障碍及轻度肺动脉高压。文献报道SRIF患者平均随访时间分别为16.3个月[4]及3.2年[5]，患者病情相对稳定或只有个别患者轻度进展[5]，自然病程远远好于其他纤维化性肺疾病，故SRIF需要与其他类型的吸烟相关肺纤维化进行鉴别，尤其是UIP、纤维化型NSIP等预后比较差的类型。SRIF的治疗主要为戒烟，在重症患者中可能会考虑应用激素类药物，但目前尚无规范性的药物治疗的建议或标准[8]。

SRIF临床预后很好，但其在影像学或病理形态上可能与预后差的普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、纤维化型非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）及CPFE等相似或混淆，需要进行鉴别。特别是吸烟患者可能会同时患有一种以上吸烟相关性肺部疾病，其临床及影像学表现可能会错综复杂，在临床及病理形态上可能也有交叉重叠。

肺气肿是吸烟者常见的疾病。病理上表现为呼吸性细支气管及其远端肺组织的持久性扩张，一般不伴有肺泡壁的明显纤维化，肺泡腔内没有烟尘细胞的聚集。SRIF患者肺泡腔有扩大，以及更多的情况是SRIF合并有肺气肿，需要与单纯肺气肿鉴别。二者的鉴别要点是SRIF有肺泡间隔显著胶原纤维组织增生及增厚，肺气肿没有。SRIF显微镜下肺间质粗大致密的胶原纤维有别于RB-ILD及DIP。SRIF不同于UIP，不具有UIP时相不一纤维化特点，一般无蜂窝肺形成和无纤维母细胞灶。NSIP与SRIF都没有显著的肺组织重塑，在一定程度上保持肺泡结构的完整，肺泡间隔均匀增宽，二者具有相似性。SRIF增宽的肺泡间隔内无或偶见灶状少量慢性炎细胞浸润，不会出现明显的或弥漫的炎细胞浸润，大多数胶原沉积的地方完全缺乏炎细胞，从而易与细胞型NSIP鉴别。但对于纤维化型NSIP，其鉴别需要依赖于间质纤维化的性质。纤维型NSIP肺泡间隔中是疏松、纤细的胶原纤维，而SRIF中则为嗜酸性很强的玻璃样变的粗大胶原纤维。纤维型NSIP中慢性炎症细胞的浸润常以一定程度存在，即便是纤维化很严重的区域，也能看到炎细胞；而SRIF则为寡细胞性，甚至炎细胞缺如。NSIP分布范围较广，且没有胸膜下或小叶中心性分布的趋势，与SRIF不同。SRIF表现为境界分明的带状分布，常伴有肺气肿及RB。UIP及NSIP往往不伴肺气肿及RB。纤维化性PLCH病理上有别于SRIF，表现为气道中心性分布星状纤维化灶伴蜂窝肺形成。SRIF与肺气肿及其他SRILD的鉴别诊断如下[10]（表2）。

肺纤维化合并肺气肿（CPFE）与SRIF：CPFE一般指胸部HRCT上表现为上肺肺气肿及肺大疱伴双下肺纤维化（如双下肺网状影、蜂窝肺、或磨玻璃影伴牵张性支扩）共存的一种疾病状态。患者常为重度吸烟者（或有吸烟史），易合并肺动脉高压，一氧化碳弥散明显降低，以及肺癌和急性肺损伤等情况，治疗效果及预后较差，需要引起临床关注，也称为肺纤维化合并肺气肿综合征。CPFE是一种独特的疾病，还是同时存在的两种独立疾病尚待进一步研究。文献报道CPFE纤维化的病理组织学类型多为UIP，少许报道为NSIP、DIP伴广泛间质纤维化、RB-ILD伴肺泡间隔纤维化等[11,12,13]。由此推断，部分CPFE的纤维化可能为SRIF。

SRILD的机制尚未明了，目前提出几种假说[14]，包括呼吸干细胞的端粒酶功能障碍；烟草对肺组织的直接损伤并诱导纤维化因子的产生，通过TGF-β1通路促进基质生成，导致肺气肿及纤维化。吸烟可以通过招募髓细胞及其他免疫细胞包括嗜酸粒细胞的异常持续存在，诱发肺间质损伤，或激发招募Langerhans细胞形成以细支气管为中心的肉芽肿样病变（此为PLCH的典型改变）。吸烟引起的急性改变表现为嗜酸粒细胞的聚集以及对毛细血管内皮细胞的弥漫性损伤[8]。由于认识SRIF的时间比较短，病例量尚小，研究有限，其特异性的发病机制尚不清楚，待更多病例的积累及深入研究。

综上所述，SRIF是一种新近认识的SRILD，与吸烟关系密切，其特征性的病理组织学特点提示其为一种独立的疾病，并且最早被病理学者关注和命名。SRILD根据其病变特征可分为两大类[15]：以炎症为主要表现的RB-ILD、DIP及PLCH，及以纤维化为主要表现的UIP、CPFE及NSIP。SRIF应归入第二类病变。其与UIP、CPFE及NSIP在影像学表现及病理形态上有很多相似之处，但其预后显著好于其他三种，目前其鉴别更多依赖于病理组织学，随着对SRIF更多的关注及相关病例增多，其临床、影像、病理及机制必将有更深一步认识。

参考文献（略）