吴莹莹 司少艳，战略支援部队特色医学中心（原306医院），研究部二室

医研部医学科普中心 刘燕/崔彦 编辑

生物钟是生物体随时间（昼夜、四季等）作周期性变化的生理现象。2017年诺贝尔生理学或医学奖就颁发给了3位美国科学家，奖励他们在发现调节生物日节律行为的基因和阐明其作用原理上做出的重要贡献。这也让我们知道了生物钟其实和我们体内的一些基因有所关联。

生物钟与生物钟基因

生物钟是生物体生命活动的内在节律性。哺乳动物体内的生物钟包括中枢生物钟和外周生物钟。

（1）中枢生物钟：中枢生物钟调控区位于下丘脑视交叉神经上核(SCN)，外周生物钟主要由中枢生物钟调控。研究显示，视交叉上核内含有多种类型的神经元，并在神经元化学表型、神经输入和输出方面存在差异，从而在节律调控中具有重要作用。下丘脑SCN损伤的小鼠表现为进食、饮水以及昼夜活动节律的紊乱。

（2）外周生物钟：随着生物钟研究的不断深入，人们发现在外周组织如肝脏、胰腺、肾脏、肠道甚至卵巢中都存在着生物钟。外周生物钟部分独立于中枢生物钟，具有自主节律。

（3）生物钟基因:伴随遗传学以及分子生物学的持续发展，科学家将目光聚焦到了对调控生物节律的内源机制的研究中。20世纪70年代，Benzer教授和他的学生利用化学诱变对昼夜节律失调突变体果蝇进行筛查并鉴定出了突变基因period(per)，由此per基因成为第一个被发现的生物钟基因，这在生物钟分子机制研究领域中具有里程碑意义。Young于90年代也相继发现了timeless和doubletime两种生物钟基因，它们的表达产物TIM和DBT蛋白均参与维持生物钟体制的稳定。随着研究深入，越来越多的生物钟基因被发现，生物钟的关键分子机制——转录-翻译负反馈环路（transcription-translation feedback loops,TTFL）也被科学家揭示（如图）其过程大致为：生物钟基因表达的TIM蛋白与PER蛋白在细胞质中积累，达到一定浓度后结合形成二聚体进入细胞核，进而抑制period和timeless基因活性，由此完成负反馈调控；同时，多种其他的生物钟元件与基因也参与了该反馈环路，形成复杂而稳定的周期震荡机制。至此，生物钟的调控本质真正被揭示。

果蝇生物钟分子调控机制

生物钟紊乱与疾病

随着生活节奏的不断加快，睡眠不足、睡眠障碍、睡眠剥夺及睡眠时间不规律、熬夜等因素均可引起生物节律紊乱。生物钟紊乱可以表现为睡眠觉醒周期、激素分泌、运动静息周期、血压、心率变异等。随着研究的不断深入，科学家发现人的机体内许多病理变化可能与生物钟紊乱有关，例如阿尔兹海默症、癌症、代谢性疾病等。

(1) 生物钟紊乱与阿尔兹海默症:阿尔兹海默症是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病人常伴有睡眠—觉醒节律的紊乱，主要表现为不同程度的失眠、嗜睡、晨昏夜醒等睡眠异常症状，大脑中β-淀粉样蛋白沉淀与 Tau 蛋白聚积、形成斑块是阿尔兹海默症的重要病理特征。由于病人的认知功能损伤水平与生物节律紊乱程度显著相关，因此科学家认为生物节律的紊乱和阿尔兹海默症有很大的关联性。

(2) 生物钟紊乱与肿瘤:生物钟参与了细胞增殖、代谢、衰老和 DNA 损伤反应等过程，这些过程的紊乱与癌症的发生有关。目前多个研究已发现，癌症患者体内发生了生物钟基因及其表达、生物钟蛋白功能异常等现象。根据国际癌症研究机构（IARC）关于轮班工作致癌性的研究结果表明，在人类轮班工作包括夜班工作有致癌性的有限证据以及在充足的动物实验（夜间给予光照）充分证据的基础上，研究小组得出了轮班工作会扰乱正常的生物节律，对人类有可能致癌的结论。Bracci等在美国的护士健康研究中证实，与白班工作者相比，长期的轮班工作使乳腺癌的发病率提高了10%~60%。Schernhammer等发现夜班工作1~14 年和15~29年的护士其乳腺癌发病率增加8%，夜班工作 30 年或更长时间的护士， 乳腺癌发病率增高 36％。上海交通大学医学院附属新华医院普外科的学者分析发现，夜班工作与患乳腺癌的风险成正相关。近年来，已有科学家基于生物钟紊乱与癌症间的关系进行了逆向研究，即通过调节生物钟基因表达实现抗癌的目的。

(3) 生物钟紊乱与代谢性疾病:生物钟紊乱可通过影响代谢导致糖尿病、肥胖、高血压等代谢性疾病的发生或发展。代谢性疾病在倒夜班工作的人群中增加，对动物模型和人类进行睡眠的研究表明：睡眠减少会导致糖耐量降低、胰岛素不敏感和体重增加。一个瑞典的流行病学研究发现倒夜班工作和肥胖、甘油三脂升高、高密度脂蛋白降低有关。其他与倒夜班有关的医学问题包括消化性溃疡、心血管疾病、妊娠异常、子宫内膜异位、免疫功能异常、压力增加和某些种类的癌症。

(4) 生物钟紊乱与抑郁:生物钟可能在抑郁的产生中扮演重要的角色，改变光照条件和生活方式会使个体产生一系列情绪异常，包括冲动、躁狂和抑郁。一项重要的实验性研究表明：破坏生物节律或延迟开始睡觉时间会对情绪、认知功能、行为产生重要的影响。生物钟紊乱会导致抑郁，然而有些数据表明情绪紊乱也会影响中枢生物钟系统的功能。近日生物节律紊乱是抑郁症病人非常明显的一个特征，主要表现为睡眠紊乱，抑郁心境晨重夜轻等变化。抑郁症病人睡眠异常的主诉是晨间早醒，这提示昼夜节律起搏点的时相发生了改变。生物节律紊乱与抑郁相伴存在，但究竟哪个因素是病因目前还不明确。

导致生物钟紊乱的因素

综上可以看出，生物钟紊乱对身体健康造成的不利影响非常多，那么哪些因素会造成生物钟的紊乱呢？

研究发现，光暴露减少会引起生物钟紊乱，导致睡眠觉醒节律障碍等。这主要是由于GABA抑制环路的存在，使得ipRGCs所介导的非图像成像视觉通路只有在强光照下才能发挥正常的生理功能，而普通室内光线最多只能提供自然光照强度的5%且又以长波长的红光为主，无法起到有效刺激pRGCs 的作用。这也解释了为什么长期昼夜颠倒的人容易出现睡眠觉醒节律紊乱现象。因此，白天安排适量的户外活动并接受光照对维持生物钟稳定有积极作用。

无节律进食行为也会对生物钟的稳定造成影响。不规律的进食活动（如夜间进食、暴饮暴食等）导致机体内胰岛素水平改变，有可能扰乱原本的生物钟，进而引起机体其他的各种问题。

生物钟领域相关的研究成果对于人们掌握机体运行规律、调节生活方式进而促进身体健康有重要的意义。就目前的研究结果来说，生物钟调控人体大部分的生理活动与行为，生物钟的紊乱与很多疾病相关，而导致机体生物钟紊乱的环境与行为因素又十分多样，充分了解生物钟与疾病之间的关系，可能为克服相关疾病发病和治疗的研究瓶颈提供更广的思路。相关研究不仅对揭示一些疑难病症的发生机制及探索新的治疗思路提供了新视角，而且对指导我们健康生活也具有重要价值。

（配图来源于网络）