作者：穩見未來

吸入制剂国产替代进行时/健康元吸入剂概况

一直想写一点关于“吸入剂”的帖子，几个月前都有想法了。这几天想了想，还是捋一捋，把自己对吸入剂看法跟大家分享一下。

近年来，随着我国老龄化加剧，以及城市化进程加快，现代科技迅猛发展，一些人造的化学物质越来越多，空气中混合的一些成分越来越复杂，呼吸道疾病发病率逐年增多且呈年轻化趋势，包括一些婴幼儿近年来发病愈发明显。哮喘、过敏性鼻炎、过敏性咳嗽及COPD越来越常见，因口服药和注射剂的使用局限性和疗效不尽人意，吸入剂凭借诸多优点逐步显现出特别优益的疗效。

吸入剂优点在于：1肺部直接入血，起效快；2局部给药，提高药物在靶器官的聚集，增加疗效的同时还降低了毒副作用；3无首过效应，生物利用度更高。按照产品设计分类，当前吸入剂可分类干粉吸入剂/粉雾剂DPI（舒利迭、信必可、普米克、思力华、奥克斯）、气雾剂MDI（辅舒酮、爱全乐、必可酮、可比特、万托林、宝丽亚）、喷雾剂（辅舒良、伯克纳、雷诺考特、爱赛平、内舒拿、立复汀）。前两个是最有发展潜力的设计类型，尤其干粉吸入剂是未来主流的设计方向。

为什么我说未来吸入剂是粉雾剂的天下呢？因为与气雾剂及雾化剂相比, 粉雾吸入剂具有以下特点: ① 易于使用, 患者主动吸入药粉; ② 无抛射剂氟里昂, 可避免对大气环境的污染; ③ 药物可以胶囊或泡囊形式给药, 剂量准确, 无超剂量给药的危险; ④ 不含防腐剂及酒精等溶剂, 对病变黏膜无刺激性; ⑤ 药物呈干粉状, 稳定性好, 干扰因素少, 尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。因此粉雾剂以其独特的优势吸引了越来越多药剂工作者的研究兴趣。

近10年来，除粉雾剂日益增多外，其品种也从单一的哮喘治疗药向抗生素(如妥布霉素)、生物技术药物及基因药物发展，并有多种复方粉雾剂上市，如伯克纳(丙酸倍氯米松)和色甘酸钠复方粉雾剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松复方粉雾剂等。国外正在研发的肺部胰岛素给药粉雾剂有：安万特公司/礼来公司的AIR肺部释药产品，Aradigm公司/Novo Nordisk公司的AERx肺部释药产品，Kos制药公司的胰岛素吸入剂，Baxter公司的ProMaxx胰岛素微球肺部吸入剂，百时美施贵宝公司和 Qdose公司的胰岛素吸入剂等。尤其是胰岛素吸入疗法彻底改变了胰岛素只能注射给药的方式，吸入给药不仅仅降低了患者使用成本且极大地提高了患者使用的便捷性，应用前景非常大。

全球吸入剂一直被几个寡头垄断，并不是说有什么政策壁垒，药械组合这种技术本来就比较难掌握。吸入制剂特有的药械组合需药品和吸入装置联合使用，仿制难度较高。我们拿气雾剂举例，其仿制难点主要体现在如下几个方面：其一般由主药物、辅料（抛射剂）、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置组成，主要质量控制指标包括药物的粒度及粒度分布、喷射模式、每喷主药含量以及每瓶总喷次等。气雾剂按照处方组成不同，可分为溶液型、乳剂型和混悬型气雾剂，其中主药、抛射剂、助溶剂、表面活性剂等的配比对药物的抛射动力和稳定性、药物粒度和每喷含量等影响较大。同时，由于给药量小（通常在几百微克），生物等效性难做。

下面把这三种吸入剂的特点说一下：

1、干粉剂吸入剂/粉雾剂(Dry powder inhalers)：DPI是一种不含抛射剂的微粉化喷雾剂，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入的制剂。干粉吸入剂作为一种肺部给药剂型，在临床上用于治疗哮喘、慢性阻塞性疾病。干粉剂的开发主要是给药装置上，目前主要有单剂量装置、预剂量多计量装置和储库型多计量装置。国内外已有大量临床研究表明，干粉制剂（激素、抗胆碱药和长效β2受体激动剂或者复方制剂）能够有效治疗COPD，改善肺功能，减少COPD的加重次数，推迟首次加重时间，减轻症状。

要说粉雾剂与其他三种吸入剂最大的不同点，我个人认为粉雾剂的储药装置中药物各个组分的稳定性是最佳的，因为不管是单方还是多组分，储药室相对独立，且各个组份没有添加辅料和溶剂，理化性质在长期保存下没有改变，组分之间理化稳定性是最好的。而其他两种剂型都存在药物组份与敷剂之间相互作用，造成理化性质不稳定，剂量相对不准确。像舒利迭、信必可、普米克、思力华、奥克斯均属于DPI类型吸入剂。

2、气雾剂（metered dose inhalers，MDI）：是将药物的水溶液或混悬液经雾化器分散成悬浮于气体中的液滴或固体微粒，一部分靠器械装置内的抛射剂对药物组份抛射雾化，一种是靠器械装置加压进行雾化。抛射剂可采用压缩气体如氮、二氧化碳或氧化亚氮等；但大多采用氯烷烃类等沸点低于室温的液化气体，如三氯一氟甲烷、二氟甲烷、三氯四氟乙烷等。其临床应用已有50多年历史，属于比较成熟的技术。其药械装置在治疗哮喘和COPD等呼吸道疾病中发挥了巨大的作用，能够显著改善哮喘患者的肺功能，消除炎症，缓解哮喘症状，提高患者的生活质量。特点：通过口腔直接吸入气道、起效迅速、全身副作用少、携带方便、价格低。代表产品有辅舒酮、爱全乐、必可酮、可比特、伯克纳、万托林、宝丽亚，云南白药气雾剂。

气雾剂又分为雾化吸入溶液和吸入雾化剂。气雾剂是指安装在具有特制阀门系统的耐压严封容器中，容器内有抛射剂等辅剂，使用时借助抛射剂的压力使内容物以细雾状或其他形态喷出的制剂。而吸入溶液剂不含抛射剂，他是将药液借助手动泵的压力（压缩空气）以雾状等形态喷出的制剂，是随着超声雾化装置而发展出来的与之匹配的制剂，不需要具有能喷雾装置的容器也无需加入抛射剂。

不难看出二者最大的区别在与前者靠借助外力喷射内，后者借助内压及抛射剂喷出。另外后者相对前者的缺点有：1 成本较高（因内压容器、阀门系统和特殊的生产设备）。2 抛射剂有致冷效应，多次使用于受伤皮肤创面可引起不适于刺激。3 抛射剂有一定的毒性，不适宜心容脏病患者作为吸入气雾剂使用。4 易发生爆炸。

3、喷雾剂（nasal sprays）主要是靠盛装药物的器械装置来对药物进行抛射，技术难度比较低，比如我们经常用的酒精喷雾，消毒喷雾，摁一摁药剂就喷出来了。当然了，复杂点的鼻喷雾剂那肯定要比消毒喷雾难多了，主要是药液的稳定性和分散程度是个难点。代表产品有辅舒良、雷诺考特、爱赛平、内舒拿、立复汀。

吸入制剂（COPD）的临床应用分类

哮喘临床常用吸入制剂分类

吸入剂一直是GSK、BI、AZ、TEVA 等的天下，他们合计占了80%的市场份额。2006年到2013年是吸入剂的高速增长期，年复合增速9%，年峰值318亿美元。2013年后开始萎缩，原因主要是GSK的行贿丑闻导致其拳头产品“舒利迭”大幅萎缩，进而对阿斯利康的旗下诸多产品影响而导致的。根据IMS数据，2017年全球哮喘和COPD用药市场规模已经超过450亿美元，从低迷期重回升势。其中吸入型哮喘和COPD（慢阻肺）用药市场达370亿美元，鼻腔吸入剂市场40亿美元，其中销量最大的吸入剂类型为糖皮质激素+β2受体激动剂。

长效β受体激动剂/皮质激素类药物”（LABA/ICS）仍将会是未来市场的领头羊，但受到仿制药竞争的影响，品牌药销售额将迅速下滑，市场占有率从2015年的42.3%下降至2017年的27.7%。长效β受体激动剂/皮质激素类药物（LABA/ICS）是一类2013年以后才上市的新型产品，具有较大的市场增长潜力，2020年市场占有率将达8.0%。

相较常规制剂，吸入剂的优点在于：1）吸入剂可以从肺部直接入血，起效快；2）局部给药，提高药物在靶器官的聚集，增加疗效的同时降低毒副作用；3）无首过效应，生物利用度高；4）对于COPD和哮喘的治疗首推治疗途径就是吸入治疗。全球重磅炸弹级的药品中，前五名就有吸入剂一个席位，他就是大名鼎鼎的GSK旗下爆款明星“Seretide舒利迭”，2018年光美国市场销售额就高达 47.55 亿美元。其1999年上市至2019年不到20年的时间，其累计销售突破1200亿美元，2013年更是创造了年销售82.51亿美元的峰值。美国市场吸入剂销售额前 10 大品种平均在 20 亿美元左右，复方制剂销售额占比接近一半。就说说中国市场吧，2017年AZN的普米克令舒(PULMICORT) 吸入用布地奈德混悬液和 SYMBICORT(信必可都保)布地奈德福莫特罗粉吸入剂在中国市场分别录得65多亿和32多亿人民币的销售收入，试问中国那个单品能有此实力？

虽然GSK吸入剂的辉煌在舒利迭跌落神坛之后没有以前那么显赫了，但是GSK又在2019年打算上市了一个吸入剂relegy Ellipta，这是一种封闭式的三联药物吸入疗法，其将三种药物已上市多年的慢性肺阻塞（COPD）药物——FF（luticasonefuroate，糠酸氟替卡松）,UMEC（umeclidinium，乌美溴铵）和VI（vilanterol，维兰特罗），按FF/UMEC/VI 100/62.5/25ug的剂量装填入吸入装置Elipta中，COPD患者每日只需接受一次吸入治疗，同时减少患者的用药次数，提高患者顺应性，未来可以预见这将是另外一个GSK的爆款产品。

呼吸业务也是AZN核心业务之一，因此成为了GSK 的主要竞争对手。AZN推出的布地奈德和福莫特罗的组合药物Symbicort（信必可），是仅次于舒利迭的重磅炸弹，2015年年销售额为33.94亿美元，2016年为29.89亿美元。另一个吸入制剂Pulmicort（布地奈德）以10.14亿美元的销售额，位列2015年皮质激素类/ICS抗COPD药物的冠军宝座，而GSK的Flovent（氟替卡松）以9.52亿美元的销售额屈居亚军。

BI应该也参与了这场竞争，Spiriva(噻托溴铵)就是这家公司的一个重磅炸弹，2015年该药市场39.44亿美金，预计2020年维持在30亿美金左右，由于Spiriva(噻托溴铵)的专利保护期为2016年，因此，文竹认为BI也早已准备了后续产品。

三、国内吸入剂情况

病患基数大，潜在需求旺盛。

在国内，呼吸系统疾病已经成为仅次于心血管疾病和肿瘤的第三大慢病死因，其中哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）是最为常见的慢病呼吸系统疾病。慢性阻塞性肺病（COPD）国内发病率有提升趋势，国内近 1 亿人，其中重度以上占比30%。根据慢性阻塞性肺病全球指南（GOLD），将其按严重程度分为4级，COPD的早期诊断定为Ⅰ级和Ⅱ级（即轻度和中度），而Ⅲ、Ⅳ级（重度、极重度）患者肺功能受损达 50% 以上为中晚期，Ⅰ、Ⅱ级患病率占 70%。COPD 起病相对隐匿，患者在相当长的时间内无症状或仅有轻微症状，即使气道发生了明显的病理改变，出现肺功能损伤，部分患者症状仍较轻微。大型调查发现，确诊的COPD 患者中无症状者占35.3%，64.7%的患者出现咳嗽、咳痰、气喘和呼吸困难等症状，其中症状轻微者超过半数

2020年我国吸入制剂销售规模有望接近200亿人民币（不完全统计），2013年-2019年复合增长率达20%，潜在市场有望高达600亿人民币。随着工业化进程、老龄化发展，呼吸道疾病已经成为世界性常见病。根据《柳叶刀》杂志2019年发表的中国肺部健康研究和哮喘联盟流行病学近年调查显示：中国哮喘患者近5000万，40岁以上人群发病率更是高达8.2%，并以每年4%的速度增长，仅有28.8%患者得到诊断，控制率仅为15.6%。慢阻肺患者接近1亿人，知晓率仅为2.6%，死亡人数占9%，呼吸系统疾病已成为国家关注的重点。

根据中华医学会的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013版）》和显示，我国40岁以上人群COPD的发病率高达8.2%，COPD在2020年以后将会是第三大死亡原因。哮喘方面，根据2014年的流行病调查显示，我国约有2500-3000万患者。按三分之一的就诊率和人均月支出300元算，我国COPD和哮喘的潜在市场高达600亿人民币。随着日益加剧的空气污染，COPD和哮喘的发病率具有明显的增加趋势，而吸入制剂作为COPD和哮喘的主要用药，市场前景十分广阔。

2019年7月印发的《关于实施健康中国行动的意见》（后称《意见》）将中国慢性阻塞性肺炎定位为与肿瘤、心血管疾病、糖尿病同一等级的疾病。《意见》指出，慢性呼吸系统疾病严重影响患者生活质量，要实施慢性呼吸系统疾病防治行动，引导重点人群早期发现疾病，控制危险因素，预防疾病发生发展。

呼吸吸入制剂一直被业内视为蓝海市场，因仿制壁垒高，导致国内哮喘和 COPD 吸入制剂市场长期被进口品种垄断，但是随着国内企业在吸入制剂技术壁垒上的突破，越来越多企业开始布局这一蓝海领域。

国内替代潜力大，国内药企大有可为

因吸入给药凭借诸多优势，市场正在快速崛起，国内的呼吸吸入制剂产品市场前景广阔。但由于呼吸吸入制剂研发壁垒较高，中国绝大部分市场份额长期被外资药企占据。目前只掌握在欧美日几个大公司手里，比如阿斯利康，葛兰素史克、勃林格殷格翰等，默沙东和诺华也有少量涉及。其中前三个公司基本占据全球市场的80%以上的份额，目前一些国内医药企业在开发相关呼吸药物品种，但是成规模的也不多，主要集中在健康元、正大天晴、人福医药、四川普瑞特、苏州长风、浙江仙琚、恒瑞医药、先声药业、辽宁海思科、苏州欧米尼、山东京卫、杭州畅溪，（已被美国Alkermes1.2亿美元收购，听说研发团队很厉害）等。

尽管我国的吸入剂市场起点低，但也具有鲜明的特点：1）全球范围内，MDI产品占处方量的65%，DPI占30%, 喷雾剂占5%，而国内却是喷雾剂55%，DPI占40%，MDI 占5%；2）我国吸入剂的市场，几乎是外企的市场，本土药企有吸入剂批文的厂家不多，而且大多数厂家市场占有率都很低；3）市场起点低，目前我国吸入剂市场规模不到200亿人民币，占整个医药市场的1%左右，而全球为3%左右，具有很好的发展空间，未来几年必将高速增长；4）目前我国的COPD和哮喘就诊率都比较低，随着空气质量的恶化和收入的逐步提高，未来几年就诊率情况会得到显著的改善，成熟的市场有望达600亿人民币；5）相对全球而言，我国上市的吸入剂产品少，现有申报受理号也比较少，非常适合布局。

跨国药企中，AZN是我国吸入剂市场的最大的赢家，2017年AZN凭借两个吸入剂产品赚走中国8.8亿美元，其中“信必可都保”销售额7.0亿美元，“普米克舒令”销售额1.8亿美元（AZN 2017年报），两个产品占AZN中国区总销售额的三分之一。据统计，吸入用布地奈德混悬液及布地奈德吸入剂（Pulmicort），新兴市场在2019年前3季度业绩达8.45亿美元；而中国占绝大部分，两位数的强劲增长。2018年销售额过48亿元，2019年预计超过60亿元。（数据来源：阿斯利康年报及相关数据库）

GSK自“行贿”风波后，“舒利迭”销售额一蹶不振，2016年销售额约1.5亿美元，除此以外，BI的异丙托溴铵、噻托溴铵，默沙东的莫米松都是我国吸入剂市场非常畅销的吸入剂产品。本土药企中，已经有吸入剂形成规模销售的是正大天晴，其噻托溴铵的仿制药“天晴速乐”逐年高涨，2018年销售额接近6亿人民币，健康元的两款吸入剂2019年刚刚上市，正全国开始布局，挂网价49.2元。

我们再看看从2014年回购一下吸入剂的具体情况，2014年我国PDB样本医院吸入剂销售额约14.4亿元，占呼吸系统用药的60%。根据GSK、AZN和中国医药生物的官方数据，舒利迭、普米克、信必可和天晴速乐在2014年的总销售额为40.6亿元，2015年为55.8亿元，增速35%以上。2015年我国的吸入剂市场在100亿上下，尽管如此，我国的吸入剂市场仅占世界的4%。近5年来，我国吸入剂市场平均增速都维持在20%以上，但国内企业2014年的市场占有率仅3%，因此对国内企业来讲，吸入剂市场还是一块处女地，有待我们去开采。

目前国际畅销的几个吸入剂产品的专利已过期（思力华、舒利迭）或即将过期（信必可、普米克），而且开发吸入剂已不存在专利壁垒，按FDA行业指南要求，吸入剂研究的主要内容为空气动力学的粒度分布、递送剂量均匀度、递送剂量和含量均匀度（气雾剂、喷雾剂还需研究喷雾模式和气雾特征），而评估这些参数的设备如ACI/NGI，DUSA在国内都已经能买到。开发吸入剂的困难在于研发成本较高，一是吸入剂剂量低，普通液相难以检测，可能要动用检测限更高的设备，如LC-MS；二是产业化设备较贵，国内无生产；三是要做生物等效性和治疗等效性相关的临床研究。（注意：人福医药2018年收购的美国瑞多士RiteDose就是吸入剂全产业链制造的公司）

以下7个公司是是国内吸入制剂研发布局比较有实力的公司，算上龙头健康元是8家，表中所列的是正处于临床或者报产状态的具体情况。健康元和正大天晴是最早涉入吸入剂布局的国内公司，目前论实力的话这两家公司是最强的，不管是在研发投入还是管线方面都是处于龙头位置的。其中最为亮眼的就是正大天晴的噻托溴铵仿制药“天晴速乐”，其上市以来销售额逐年高涨，2018年销售额接近6亿人民币。

下面这个表格基本涵盖了当前国内处于临床及上市的大部分吸入制剂，可以看出，健康元明显处于第一梯队，先发优势比较明显

个人认为吸入剂的赛道非常好，首先增量大，利润厚，壁垒高，属于“新、特、强、专、原料”里面的“强”字招牌，我发的帖子里面最强调的就是这五个特点，没有一定壁垒的公司在集采的大背景下是很难轻松盈利的，别人做不了而我能做的才是“差异化”的优势。吸入制剂天花板目前还远远没到，中长期看600亿，当前还不到200亿，且处于国产替代的初步阶段。吸入制剂目前外资处于绝对优势，国内企业市占率不到5%，所以说替代前景非常大，吸入制剂是不可多得的一块蓝海。如果5年到10年替代50%的市场，中长期看也有150亿到300亿的市场，因为吸入制剂涉足的国内企业比较少，一个公司拿到20%的市占率还是比较轻松的，这就是30亿到60亿的销售额，这块蛋糕非常丰厚，比心脑血管的钱好赚多了。

四、简单说说健康元

前面列举了国内8家吸入制剂公司，如果算上杭州畅溪等倍外资控股的企业，国内估计有10家公司。健康元2012年开始布局吸入制剂，算是国内比较早的，也是为数不多的把吸入制剂纳入核心业务的公司，这些在今年5月29日的股东大会上高层已经划重点了。健康元作为丽珠的母公司，除去丽珠的业务外，公司剩余的资源全部聚焦于吸入制剂，朱总和董秘赵凤光在会上向投资者表示，吸入制剂公司将会加速推进。

公司的研发管线在国内算是比较丰富的，总计11个品种近20个品规。2020一季报显示，盐酸左旋沙丁胺醇雾化吸入溶液、吸入用复方异丙托溴铵溶液已经开始销售；乙酰半胱氨酸吸入溶液、异丙托溴铵吸入溶液、异丙托溴铵气雾剂、布地奈德气雾剂、吸入用布地奈德混悬液已申报生产；妥布霉素吸入溶液、沙美特罗氟替卡松吸入粉雾剂正在临床；富马酸福莫特罗吸入溶液、盐酸氨溴索吸入溶液已经开始临床。

当前产品线中已经上市2个，2019年4月年获批上市的“舒坦琳®”（吸入用复方异丙托溴胺溶液）和同年9月获批的“丽舒同®”（盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液）。截止2020年5月，公司复方异丙托溴铵吸入溶液和左旋沙丁醇胺分别完成21个和14个省招标挂网，有望成为5亿元至10亿元峰值的潜力品种。重磅产品吸入用布地奈德混悬液有望于2020年6月上市，该产品是2019年2月申报上市的，受理号两个规格 CYHS1900131，CYHS1900132，已进入现场检查阶段，预计2020年6月上市，规格：2ml：0.5mg，商品名为：雾舒®，有望成为近20亿元的重磅品种。

吸入用布地奈德混悬液是一种具有高效局部抗炎作用的吸入用糖皮质激素（ICS），通过雾化器给药。吸入用布地奈德混悬液，是国内最大销售额最大的单品之一，目前市场上仅有阿斯利康原研和首家仿制药正大天晴天晴速畅®（大规格）。此前阿斯利康在中国给1.75万家雾化中心提供了支持，2018年PDB样本医院销售额过48亿人民币，2019年样本医院销售额突破60亿人民币。

众所周知，吸入制剂是化学仿制药中的巅峰，包括一些长效制剂（缓控释口服、微球、脂质体、纳米粒、皮下植入等），是综合多学科的顶尖水平，不仅仅是药物制剂学的范畴，更是药剂学、医学、粉体工学、力学及材料学、物理化学、精密机械等多方面的知识。健康元不仅仅有吸入制剂，还有丽珠微球，在高尖端制剂上，健康元拥有2个平台，是国内极少数拥有这两个平台的公司，在A股是独一门的。吸入制剂本身研发很难，仿制也很难，国家药评中心对吸入制剂也提出了很高的要求，所以仿制难度很大。

CDE指导原则：

2019年8月2日，CDE发布公开征求《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》意见的通知。对于吸入混悬剂，通常要求仿制制剂和参比制剂的处方、原料药的存在形式（如晶型、形状/晶癖、粒径等）和制剂的雾化特性（如递送速率和递送总量、微细粒子空气动力学特性、雾滴粒径等）等关键质量属性一致。对于吸入混悬剂，在与参比制剂药学质量一致的前提下，一般还应进行人体生物等效性研究。

2020年一季报过后，也就是5月底健康元股东大会我没去，劳驾股友SaulWong帮忙问了几个问题，在此致谢。朱总和董秘回答很认真，下面是我问的几个问题，从答复来看，还是很满意的，只要公司把吸入制剂能放在公司核心战略位置，这个股就可以做长线配置。

股东大会投资者提问交流：

1、吸入剂方面“粉雾剂DPI”有哪些研发计划？两款吸入剂当前的销售队伍组建的如何？是否独立的销售队伍？当前这两款吸入剂临床推得如何？有多少家医院？

2、吸入剂平台目前在母公司几个板块中属于什么战略考量？

3、吸入剂平台的技术力量在国内属于什么水平？研发人员有详细的资料吗？

4、丽珠微球平台上市公司持有权益是多少？（没时间问）

5、吸入剂平台上市公司持有权益是多少？（没时间问）