神经末梢疼是什么原因(神经末梢痛是什么原因?)神经末梢疼是什么原因(神经末梢痛是什么原因?)
慢性神经病理性疼痛主要症状有诱发痛（induced or evoked pain）、自发痛（spontaneous pain）。自发痛是许多神经性疼痛疾病的主要症状之一，约有96％的神经性疼痛患者主诉自发痛，临床表现为电击痛，烧灼痛和针刺痛，而诱发痛却不到25％【1】。但大家比较熟悉的是诱发痛，外周刺激诱发引起的一种疼痛。比如触碰或挤压伤口，膝关节炎患者行走下蹲引起的疼痛，胃酸过多引起的胃痛。因为知道诱发的原因，这种疼痛比较容易避免和治疗。背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）神经元作为初级感觉神经元，神经元胞体位于DRG，轴突外周端支配周围组织，例如皮肤、和内脏器官，可感觉包括冷热、机械和化学物质，信号再通过中枢端轴突向中枢传递。今年诺贝尔生理学或医学奖颁给了发现感知温度、辣椒素和机械力受体的David J. Julius 和 Ardem Patapoutian（特别推荐丨2021诺贝尔生理或医学奖背后的小故事）, 以奖励他们在温度和触觉领域的贡献，其实他们的工作对疼痛领域也具举足轻重的作用。初级感觉神经元(primary sensory neurons)表达的这些受体感受外周伤害性或触觉刺激对介导”诱发痛”起到了决定性作用。
尽管在神经性病理痛的模型中，诱发痛的研究取得了重大进展，但在动物模型中对诱发痛抑制有效的药物在临床试验治疗疼痛病人的自发痛尤其是反复发作的阵发性疼痛没明显效果，这也提示阵发性自发痛的机制可能和诱发痛的机制并不相同， 毕竟自发痛的发生不需要外周（外界）刺激。基于方法学上的限制，自发性痛发生机制至今知之甚少，治疗方法更是有限。
2021年11月8日，美国约翰霍普金斯大学的董欣中团队和辛辛那提大学的张俊明团队在Neuron上合作发表了文章“Synchronized cluster firing, a distinct form of sensory neuron activation, drives spontaneous pain”，通过在体感觉神经节(DRG) 成像技术，在没有外界刺激下，观察一类全新的初级感觉神经元放电方式，揭示了神经损伤造成的”自发疼痛”的来源及其潜在的治疗方法。
早在2016年，董欣中研究团队就开发了在体DRG的成像技术并首次成功实现了在麻醉小鼠单个DRG上同时观察分析>1600个神经元活动。利用这一技术他们首次发现机械刺激外周可诱发相邻神经元的耦联激活（Coupling activation）现象，从而引起机械诱发痛。基于成像技术的优势，在疼痛模型中观察初级感觉神经元的自发放电也就顺理成章。
在这个最新的研究中，第一作者郑琴博士和其他作者在神经损伤模型小鼠的DRG内发现了一种全新的初级感觉神经元活动方式, 叫做同步聚集电活动 (synchronized cluster firing)。这类放电表现为由一群相邻初级感觉神经元（3个~最多记录到46个）的成聚集状同步自发放电，而且这种现象只发生在神经损伤模型中。作者进一步发现同步聚集放电的程度与神经损伤引起的自发性疼痛行为强度呈正相关。那么，问题是为什么这种放电只发生在神经损伤后？这种特殊电活动的机制是什么？
两个团队的进一步研究发现外周神经损伤后交感神经纤维在DRG内异常芽生。通过在体注射病毒在DRG初级感觉神经元上表达去甲肾上腺素和多巴胺等感受结合在体成像技术，他们证实交感神经末梢释放的去甲肾上腺素是介导这种独特放电的关键神经递质。最后他们发现利用去甲肾上腺素激活表达在初级感觉神经元胞体的肾上腺素能受体可以引发“同步聚集放电”和“自发痛”行为。通过在对交感神经的兴奋性和肾上腺素能受体的化学（Chemogenetic）和药理学(pharmacological)操控实验，他们进一步证明交感神经的支配和去甲肾上腺素受体对于DRG初级神经元同步聚集放电和自发痛行为都是必要和充分的。更为重要的是，肾上腺素能受体拮抗剂可以有效地抑制”同步聚集放电”和”自发疼痛。
此项研究不仅发现了一种全新的DRG 初级感觉神经元的放电方式，这一放电发生是神经损伤引起的自发痛的主要原因之一，而且还进一步找到这种放电方式的诱发机制。这一发现不仅为治疗神经损伤引起的自发痛研究提供了全新的视角，而且为临床上给有些疼痛患者给以肾上腺素能受体拮抗剂药和交感神经阻滞来缓解疼痛提供了理论支持。因此重新评估交感神经阻滞的镇痛作用以及优化现有和开发全新的肾上腺素能受体拮抗剂和局部定向给予这类拮抗剂药给药方式的研发是未来治疗”自发疼痛”的方案之一。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.10.019
参考文献
1. J. S. Mogil, The etiology and symptomatology of spontaneous pain. J. Pain. 13, 932–933 (2012).
