毛细胞增多是什么原因(毛细胞数量)

毛细胞白血病(Hairy cell leukemia ，HCL)是一种罕见的慢性B淋巴细胞增生性疾病（淋巴瘤），其特点是在外周血、骨髓、以及脾红髓中发现细胞质丰富、有毛状凸起的小B淋巴细胞的增殖，这导致了脾脏肿大，正常红细胞、血小板、粒细胞及单核细胞的减少，从而继发感染、出血、贫血等临床症状。

病因

尚不明确

电离辐射、化学农学等可能是原因之一；

吸烟、饮酒和肥胖似乎并不是危险因素。

流行病学

发病率较低，发病年龄中位数为50-55岁。男性与女性的比例约为4：1。可能存在家族聚集现象，在家族病例中，存在相同的HLA，HCL患者的一级亲属发病率比一般人口高8.3倍。

发病机制

HCL被认为可能是由晚期活化B记忆细胞发展而来，它具备前体浆细胞及后生发中心的特点，所以这种细胞可以表现出以下特征：1. 克隆性免疫球蛋白轻、重链基因重排和单克隆表面免疫球蛋白表达；2. 主要表达成熟B细胞表面抗原（CD19、CD20和CD22）及早期浆细胞标记（pca-1），而不表达早期B细胞的标志，如CD10或CD21；3. 可以表达在B细胞上不常见的表面抗原，如CD11c（单核细胞和中性粒细胞）、CD25（活化T细胞）和CD103（上皮内T细胞）。

01 BRAF-V600E突变

研究发现，几乎所有HCL病例都显示中在丝氨酸/苏氨酸激酶BRAF（RAF的一种亚型）有克隆性体细胞V600E突变，激活异常的RAF-MEK-ERK信号通路，从而抑制细胞凋亡、促进细胞增殖；在这些效应中，抑制细胞凋亡被认为更重要，因为HCL的增殖指数很低。有数据表明这种BRAF突变导致的异常信号通路是HCL生物特征的根本原因，包括毛状形态、抑制细胞凋亡和基因表达特征；所以，有体外试验在研究BRAF抑制剂作为治疗策略的可行性。初始研究发现，在绝大多数的经典HCL中，应用敏感分子检测（如二代测序、PCR）都检测到BRAFV600E突变，而在其他外周B细胞淋巴瘤及白血病中均无阳性发现。随后研究表明，BRAFV600E突变少见于不能分类脾B细胞淋巴瘤/白血病，罕见于急性髓系白血病，以及许多不同实体肿瘤（如黑色素瘤和结肠腺癌）。

但是，这个突变并不存在于HCL变异型中，而这种变异型大部分存在IGHV4-34免疫球蛋白重排，表达IGHV4-34而不表达BRAFV600E突变的HCL，具有更高侵袭性，临床可表现为高白细胞计数和嘌呤类似物耐药等，这个发现可能使变异型HCL成为一个独立于HCL的存在。

02 其他机制

HCL细胞可以合成纤维连接蛋白，并分泌数种细胞因子，如碱性成纤维细胞生长因子（b，FGF-2）、转化生长因子-β（TGF-β1）、肿瘤坏死因子（TNF）-α；前三者可能与HCL有关的骨髓纤维化有关，而TNF可能是骨髓抑制继发三系减少的原因。也有个案报道提示细胞周期抑制剂CDKN1B（P27）、转录因子KLF2、KMT2C（MLL3）和MAP2K1（编码MEK1）突变在HCL的发病中存在一定的作用。

临床特征

大多数HCL患者存在脾大、细胞减少症（如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、单细胞减少），包括不同严重程度的感染和/或出血表现，如牙龈出血、瘀斑、鼻出血或者月经增多，以及虚弱和疲劳。四分之一的患者由于脾大，甚至巨脾，出现腹部饱胀或不适，存在脾破裂的可能。四分之一出现疲劳、虚弱和体重减轻，但通常没有发烧或盗汗。四分之一的患者出现瘀伤和出血，反复感染，甚至危及生命。四分之一通常是无症状的，由于脾大或其他相关症状时引起临床医生的注意而被发现。偶尔合并血管炎表现，或其他自身免疫疾病表现，与疾病累及软组织有关。

体格检查

脾大是HCL的一个典型特征。病例回顾报告提示大约80%至90%的患者出现脾大，25%患者的脾脏边缘超过肋下8厘米。肝肿大和淋巴结肿大不是HCL的主要特征，分别占患者的20%和10%左右。通常不会出现B症状（发烧、盗汗、体重减轻），如果存在发热，则可能提示感染有关。也有极少部分患者可能表现软组织浸润、血管皮疹、腹水和胸腔积液等。

实验室检查

贫血 85%；血小板减少 80%；中性粒细胞减少 80%；单核细胞减少 80%；肾功能不全 30%；肝功能不全 20%；高γ球蛋白血症 20%；白细胞增多 10%-20%。

病理学特征

外周血：常表现为全血细胞减少、可发现典型的HCL样细胞。HCL细胞可以在大约90%的病人的外周血血片中识别，占白细胞总数.的20%以内。然而，在10%的白细胞增多症患者中可以发现大量的HCL样细胞。HCL细胞是一个单核细胞，通常是成熟淋巴细胞大小的一到两倍；细胞核通常是偏心的卵球形，但也可为圆形、椭圆形、肾形或马蹄形；细胞质通常比较丰富，浅蓝色到蓝灰色的颜色，可能会被描述为“蓬松感”；细胞质轮廓往往是模糊的，表现出一种毛茸茸的外观，这种变化在电镜下表现会比较明显；但是，不典型HCL患者外周血通常会表现出异常的形态学特点。

骨髓：由于HCL可能会合并骨髓纤维化，所以在骨髓穿刺时可能会出现干抽；毛状细胞由于细胞胞质丰富而广泛分离在活检和组织标本中产生光晕或“煎蛋”外观。骨髓的受累评估最好通过切片的免疫组织化学染色来评估，比如CD20；在大多数病例中，骨髓是表现为粒系增生，毛细胞浸润是弥漫性分布的，灶性分布很少发生；也有大约10%-20%的患者表现为低增生骨髓，只有在脂肪细胞周围发现少量的毛细胞。有研究表明，大约85%毛细胞白血病患者出现骨髓受累。当BM局部受累，会保留部分脂肪和造血成分，随机浸润，甚至有肩胛骨病例报道。骨髓活检可以发现中度以上的网状纤维增生；在某些情况下，网状纤维似乎包围了个别的毛细胞，并可能延伸到邻近的正常BM组织。而且有HCL伴骨硬化症病例报道。