单相疾病是什么原因(单时相疾病是什么意思)

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白（GFAP）星形细胞病是2016首次报道的一种神经系统自身免疫性疾病，并且与GFAP自身抗体有关。自首次报道以来，国内外学者对其展开深入研究。本文将采用检索PubMed和中国生物医学文献数据库的方法，对所有关于自身免疫GFAP星形细胞病的研究进行系统评价和简单的合并分析。检索结果显示共24篇文献报道了自身免疫GFAP星形细胞病，其中13个研究为个案报道，11个研究为病例系列分析。接下来，本文将从GFAP抗体的检测方法、流行病学、病因学、临床表现、辅助检查特征以及治疗、预后等方面进行介绍。

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

GFAP抗体的检测方法

GFAP抗体的检测目前主要基于组织法、细胞法和免疫印迹法。

流行病学特点

自身免疫GFAP星形细胞病是一种罕见的疾病，目前针对该病研究比较深入的是梅奥诊所和国内广州医科大学第二附属医院。根据文献报道，梅奥诊所对超过100000例可疑中枢神经系统自身免疫性疾病的患者进行GFAP抗体检测，检出率为134例[1]；国内学者对1040例患者进行GFAP抗体检测，检出率为42例[2]；日本一项研究对98例可疑中枢神经系统自身免疫性疾病的患者进行GFAP抗体检测，检出率为5例[3]；意大利一项研究对451例可疑中枢神经系统自身免疫性疾病的患者进行GFAP抗体检测，检出率为22例[4]。

综上所述，在中枢神经系统自身免疫性疾病中，GFAP星形细胞病的患病率估计为0.2%左右。另外，GFAP星形细胞病可发生于3-103岁患者，中位发病年龄在44-54岁之间；女性比例稍高于男性，约为55.1%。

病因与发病机制

关于GFAP星形细胞病的病因及其发病机制目前尚不清楚，但可能与其他自身免疫性脑炎一样，GFAP星形细胞病也可能与肿瘤或感染相关。

在纳入的24项研究中，有7项研究报道了GFAP星形细胞病与肿瘤的相关性。Fang等研究[1]纳入的16例患者中有6例检出肿瘤，2例腺癌（前列腺癌和胃食管癌），转移性黑素瘤、结肠癌、腮腺多形性腺瘤（混合瘤）和畸胎瘤各1例。Flanagan等研究[5]纳入的102例患者中有35例（34％）检出肿瘤，22例是在神经系统症状发生后发现，14例为既往肿瘤病史；其中卵巢畸胎瘤15例。Dubey等研究[6]纳入的90例患者中有11例检出肿瘤，其中卵巢畸胎瘤最多，为3例。Iorio等研究[4]纳入的22例患者中有3例检出肿瘤，乳腺癌、卵巢癌、胸腺瘤各1例。Martin等报道了一例13岁女孩，发病时发现存在卵巢畸胎瘤[7]。Kimura等研究[3]纳入14例患者中有2例检出肿瘤，均为卵巢畸胎瘤。Huang等研究[8]纳入40例患者中有5例检出肿瘤。

综上所述，在285例GFAP星形细胞病中，肿瘤的检出率约为22.1%（63例），其中卵巢畸胎瘤似乎比例相对较高，约占所有肿瘤的30%。

至于感染性疾病，在24项研究中，有3项研究显示GFAP星形细胞病可能与单纯疱疹病毒感染有关。如Long等研究[9]纳入的19例患者当中，有2例发病时有单纯疱疹感染的证据。Li等[10]和Handoko等[11]报道的个案均为单纯疱疹感染后诊断为GFAP星形细胞病。其他感染性疾病尚未有研究提示与GFAP星形细胞病有关。

临床表现

纳入的文献中，有22项研究共234例患者详细报道了患者的症状，其中头痛最常见（47.9%），其次是发热（28.2%）、视力障碍（20.9%）、共济失调（18.4%）、体重减轻（15.4%）、肢体麻木无力（12.8%）、癫痫发作（12.4%）、精神行为异常（9.8%）、运动障碍（9.8%）、意识障碍（7.3%）、震颤（6.4%）以及恶心呕吐（4.7%）。

其中有个案报道表现为可逆性帕金森综合征[12]：66岁男性患者因急发精神病入院，入院前3月出现进行性无力，发作性的右臂震颤，多次摔倒、排尿困难和体重减轻40磅；入院查体显示MoCA评分为22/30，记忆力减退、肌阵挛，运动迟缓、右手动作性震颤、僵硬、弯腰姿势和步态；最后诊断为自身免疫性GFAP星形细胞病，罗匹尼罗和卡比多巴/左旋多巴均不能改善其帕金森症状，但应用激素后其运动迟缓、震颤、僵硬、姿势和步态完全缓解。

还有个案报道是持续胃肠症状[13]：62岁男性患者因腹胀8个月和双腿无力2个月入院，最后诊断为自身免疫性GFAP星形细胞病，经激素治疗后食欲得到改善，腹胀、双腿麻木和无力得到缓解。

综上所述，GFAP星形细胞病主要表现为脑炎、脑膜脑炎、脊髓炎和视神经炎。

生物学和影像学特征

在纳入的研究当中，几个大的病例系列研究均报道了脑脊液（CSF）情况。Fang等[1]对13/14例患者的研究显示CSF呈炎症性改变；Long等[9]对19例患者的研究显示全部患者的CSF呈炎症性改变；Dubey等[6]对71例患者的研究显示65例（92%）的CSF呈炎症性改变；Kimura等[3]对14例患者的研究显示全部患者的CSF呈炎症性改变；Iorio等[4]对14例患者的研究显示8例CSF呈炎症性改变。

综上所述，约90%的GFAP星形细胞病患者的CSF呈炎症性改变，中位白细胞数为59个/μL-148个/μL之间；中位蛋白水平在0.74 g/L-1.95g/L之间；6/132例（4.5%）患者报道了存在寡克隆带；有一篇文献报道了大多数患者有一过性腺苷脱氨酶（ADA）升高（中位水平为13 IU/L）。

CSF ADA升高（＞10 IU / L）常见于结核性脑膜炎。最近有研究[14]显示免疫检查点抑制剂诱导的自身免疫性脑炎中也可见ADA升高，提示ADA与自身免疫性脑炎有一定关系。但GFAP星形细胞病的早期阶段ADA水平一过性升高的原因尚不确定，ADA对GFAP星形细胞病有何诊断意义值得进一步研究探讨。

目前的研究显示GFAP星形细胞病在影像上均会出现中枢神经系统异常。Fang等研究[1]中9/12例（75％）显示脑室周围白质弥漫性T2异常；6/12例（50％）有明显的指向脑室的血管样强化，而4/12例（33％）有软脑膜增强。Long等研究[9]中17/19例（89.5％）表现出大脑异常；8/19例（42.1％）显示脑室周围白质弥漫性病变，8/19例（42.1％）发现指向脑室的增强模式。

Flanagan等研究[5]中18/32例（56％）可见白质T2高信号病变，21/32例（66％）呈病灶增强，17/32例（53％）可见特征性的指向脑室的增强模式，在2 /32例小脑中发现了类似的放射状增强模式；其他增强模式包括软脑膜增强（22％）、蚓状增强（19％）和室管膜增强（9％）；但所有患者均无弥撒受限。Dubey等研究[6]中30/71例（42％）脑室周围白质T2或Flair信号改变；36/71例（51％）可见斑片状不规则或血管周围放射状增强，伴或不伴软脑膜增强。Kimura等研究[3]中9/14例（64％）患者在T2加权和Flair上显示出异常的高信号改变，7/9例（77.8%）可见病灶增强，其中4/9例（44.4%）可见脑室周围白质血管周围放射状增强，2/9例（22.2%）可见脑干表面和颈髓增强，1/9例（11.1%）显示左颞叶脑膜增强。Iorio等研究[4]中10/22例（45％）T2高信号病变，其中9/22例（41％）可见病灶增强。

综上所述，在GFAP星形细胞病中，约49.4%的患者在T2/Flair上有高信号改变，可累及脑室周围白质及其他所有脑组织；半数以上患者出现病灶增强，包括脑实质和软脑膜，其中特征性脑室周围白质血管周围放射状增强见于约半数的患者（图A），个别患者在小脑中也发现类似的放射状增强（图B）；而病灶弥散受限在GFAP星形细胞病中似乎较为罕见（目前未有报道）。

图 GFAP星形细胞病患者头颅MRI增强扫描影像。A：脑室周围白质血管周围放射状增强（图片来源于Fang等研究[1]）；B：小脑可见放射状增强（图片来源于Flanagan等研究[5]）。

脊髓炎见于半数以上的GFAP星形细胞病患者，在脊柱MRI上可见异常表现。Fang等研究[1]中5/7例（71％）表现为纵向广泛的T2高信号改变。Flanagan等研究[5]中6/8例（75%）具有纵向广泛的脊髓病变， 21％可见中央管线性增强，其他为点状或斑片状增强。Iorio等研究[4]中4/22例（18.2%）可见脊髓T2高信号改变，3/4例（75%）为长节段病变。Long等研究[9]中 11/16例（68.8）为纵向广泛性脊髓损伤，而且均累及中央灰质；他们进一步研究认为脊髓受累节段一般较长，并且以累及脊髓灰质为主，脊髓病灶多累及胸髓，腰髓基本不受累。Kimura等研究[3]中 2/8例（25%）可见髓内T2高信号，6/7例（85.7%）可见增强，其中5/6例（83.3%）为脊髓表面增强，1/6例（16.7%）为C2–C5髓内增强。

综上所述，GFAP星形细胞病累及脊髓时，常呈长节段病变，且常累及胸髓，大部分呈点状增强。

鉴于长节段脊髓病变也见于AQP4-IgG病，Sechi等[15]对GFAP-IgG脊髓炎和AQP4-IgG脊髓炎进行了比较，结果显示，与AQP4-IgG脊髓炎相比，GFAP-IgG脊髓炎病灶边缘更不清且肿胀相对较少；圆锥受累的比例（70%）高于AQP4-IgG脊髓炎（5%）；多发点状增强（50%）、中央管增强（30%）以及软脑膜增强（40%）的比例更高（AQP4-IgG脊髓中点状增强、中央管增强以及软脑膜增强的比例为0%）。临床上比较两者的区别还有：相对于AQP4-IgG患者，GFAP-IgG患者女性比例更低 (70% vs. 96.4%, p = 0.012)、发热人数更多 (56.7 vs. 3.6%，p = 0.00003)、头痛更常见 (70% vs. 0%，p = 0.00)、精神症状更常见 (33.3% vs. 0%，p=0.0008)、CSF白细胞计数更多 (33 vs. 7 个/μL，p = 0.0017)、CSF蛋白水平更高 (0.79 vs. 0.43 g/L，p = 0.021)、皮层受累更常见 (30% vs. 3.7%，p = 0.0125)、脑膜异常更常见 (20% vs. 0%，p = 0.024)、全脊髓受累更常见 (27.2% vs. 0%，p = 0.001)[16]。

其他检查如脑电图，只有少数研究有报道。如Kimura等[3]对10例患者进行的脑电图显示所有患者均表现为弥漫性慢波改变。在一例15岁患者中，其脑电图表现为超级delta刷波形[17]。超级delta刷波形以往在抗NMDAR脑炎中有报道，至于其在GFAP星形细胞病中的意义尚需进一步研究观察。

自身抗体叠加

在纳入的文献中，大部分文献均报道了GFAP星形细胞病患者血液和CSF中还可能发现其他自身抗体，包括常见的NMDA-R-IgG、AQP4-IgG、MOG-IgG、LGI-1-IgG、CASPR2-IgG 、GAD65-IgG以及其他副肿瘤抗体。这些自身抗体的叠加有何意义目前尚不清楚。推测可能对疾病发生发展以及治疗预后有影响。

如Yang等研究[16]发现叠加其他抗体的GFAP星形细胞病患者发病年龄更年轻（52 vs. 31岁, p = 0.0046）。Dubey等研究[6]中有2例叠加NMDA-R-IgG的患者，1例患有卵巢畸胎瘤的女性对最初的免疫治疗无效，但在使用利妥昔单抗后有所改善，5年复发而重新入院；另1例患者在初次发作后3个月内出现了3次脑病复发；2例患者对静脉内大剂量皮质类固醇激素反应良好，但在初次发作后3-4周内复发，并且对多种免疫抑制药物（包括利妥昔单抗）仍然无效。但Flanagan等研究[5]对3例叠加NMDA-R-IgG的患者进行≥ 24个月的随访显示，其中1例患者虽然在症状发作后2个月的类固醇逐渐减少期间复发，但3例患者最终均能在3个月后停用激素且无复发。

治疗与预后

GFAP星形细胞病急性期治疗主要包括皮质类固醇冲击治疗、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换，长期治疗包括口服类固醇和免疫抑制剂。至于患者对药物治疗的反应和预后，只有几个研究有数据可参考。Flanagan等研究[5]对38例患者的随访研究（中位随访时间为20个月，范围0-174个月）显示，即使经过治疗，在26例脑膜脑脊髓炎患者中，有13例为复发性病程，7例为单相病，6例发生病情进展。Yang等研究[18]对7例患者进行了≥1年随访显示，发病时所有患者均接受静脉注射甲基强的松龙（IVMP）治疗，然后口服类固醇并逐渐减量；6例患者接受了静脉免疫球蛋白（IVIg）；1例患者对IVIg和IVMP无反应；4例患者接受了免疫抑制剂治疗；4例发生复发；至随访结束，有6例患者预后不良，其中2例死亡。

Dubey等研究[6]在59例脑膜脑脊髓炎患者中可获得治疗信息。接受免疫治疗的大多数人（43/59例，73％）对一线免疫疗法（皮质类固醇冲击57/59例，IVIg 2/59例）反应良好。19例患者（利妥昔单抗12例、霉酚酸酯4例、环磷酰胺2例、口服泼尼松1例）采用了更长时间的免疫抑制治疗。38/59例（54％）脑膜脑脊髓炎患者的随访结果（中位时间为12个月，范围5-36个月）显示，7/38例（18％）患者发生疾病复发，有5例死亡（3例为脑病进展、1例为转移性腺癌、1例为肺栓塞）。

综上所述，GFAP星形细胞病对一线免疫抑制治疗总体反应较好，预后较佳；但仍有一部分患者疗效不佳和复发。哪些因素影响疗效和复发尚不清楚，如前所述其他自身抗体的叠加或癌症的并存可能是因素之一，但仍需进一步研究确定。

小结

GFAP星形细胞病是神经系统的一种自身免疫性疾病，需要对其病因、病理、机制、诊断和治疗进行进一步研究。GFAP抗体在GFAP星形细胞病中的具体作用机制、CSF中ADA一过性升高对该疾病的诊断价值、抗体叠加对治疗和预后的影响等问题仍有待进一步研究揭示。

参考文献：

[1] Fang B, McKeon A, Hinson SR, et al. Autoimmune Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: A Novel Meningoencephalomyelitis[J]. JAMA Neurol, 2016, 73(11): 1297-1307.

[2] 徐辉明, 黄清梅, 肖小玉, 等. 自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病患者脊髓磁共振成像及临床特征分析[J]. 中华神经科杂志, 2019, 52(2): 92-97.

[3] Kimura A, Takekoshi A, Yoshikura N, et al. Clinical characteristics of autoimmune GFAP astrocytopathy[J]. J Neuroimmunol, 2019, 332: 91-98.

[4] Iorio R, Damato V, Evoli A, et al. Clinical and immunological characteristics of the spectrum of GFAP autoimmunity: a case series of 22 patients[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2018, 89(2): 138-146.

[5] Flanagan EP, Hinson SR, Lennon VA, et al. Glial fibrillary acidic protein immunoglobulin G as biomarker of autoimmune astrocytopathy: Analysis of 102 patients[J]. Ann Neurol, 2017, 81(2): 298-309.

[6] Dubey D, Hinson SR, Jolliffe EA, et al. Autoimmune GFAP astrocytopathy: Prospective evaluation of 90 patients in 1year[J]. J Neuroimmunol, 2018, 321: 157-163.

[7] Martin AL, Jolliffe EHertweck SP. Ovarian Teratoma Associated with Coexisting Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor and Glial Fibrillary Acidic Protein Autoimmune Meningoencephalitis in an Adolescent Girl: A Case Report[J]. J Pediatr Adolesc Gynecol, 2018, 31(3): 321-324.

[8] Huang Q, Yang H, Liu T, et al. Patients with suspected benign tumors and glial fibrillary acidic protein autoantibody: an analysis of five cases[J]. Int J Neurosci, 2019, 129(12): 1183-1188.

[9] Long Y, Liang J, Xu H, et al. Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy in Chinese patients: a retrospective study[J]. Eur J Neurol, 2018, 25(3): 477-483.

[10] Li J, Xu Y, Ren H, et al. Autoimmune GFAP astrocytopathy after viral encephalitis: A case report[J]. Mult Scler Relat Disord, 2018, 21: 84-87.

[11] Handoko M, Hong W, Espineli E, et al. Autoimmune Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy Following Herpes Simplex Virus Encephalitis in a Pediatric Patient[J]. Pediatr Neurol, 2019, 98: 85-86.

[12] Tomczak A, Su E, Tugizova M, et al. A case of GFAP-astroglial autoimmunity presenting with reversible parkinsonism[J]. Mult Scler Relat Disord, 2019, 39: 101900.

[13] Wang QMa C. The onset of autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy with prolonged gastrointestinal symptoms: a case report[J]. Acta Neurol Belg, 2020.

[14] Fujiwara S, Mimura N, Yoshimura H, et al. Elevated Adenosine Deaminase Levels in the Cerebrospinal Fluid in Immune Checkpoint Inhibitor-induced Autoimmune Encephalitis[J]. Intern Med, 2019, 58(19): 2871-2874.

[15] Sechi E, Morris PP, McKeon A, et al. Glial fibrillary acidic protein IgG related myelitis: characterisation and comparison with aquaporin-4-IgG myelitis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2019, 90(4): 488-490.

[16] Yang X, Xu H, Ding M, et al. Overlapping Autoimmune Syndromes in Patients With Glial Fibrillary Acidic Protein Antibodies[J]. Front Neurol, 2018, 9: 251.

[17] Theroux LM, Goodkin HP, Heinan KC, et al. Extreme delta brush and distinctive imaging in a pediatric patient with autoimmune GFAP astrocytopathy[J]. Mult Scler Relat Disord, 2018, 26: 121-123.

[18] Yang X, Liang J, Huang Q, et al. Treatment of Autoimmune Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: Follow-Up in 7 Cases[J]. Neuroimmunomodulation, 2017, 24(2): 113-119.