病例简介

男，55 岁。发热 3 天，右侧季肋部疼痛 1 天。

现病史：病人 3 天前无明显诱因出现发热，以午后及夜间明显，最高体温 38.8℃ 左右，未系统治疗，晨起后热退，体温能降至正常，但午后再次出现发热，并于 1 天前感右侧季肋部疼痛，咳嗽、深呼吸时明显。就诊于当地医院。

辅助检查（2016.06.09）：

血常规：白细胞 14.93×109/L、中性粒细胞比值 79.7%；

凝血：纤维蛋白原 5.51 g/L、D-二聚体 1.05 mg/L；

C-反应蛋白 153.55 mg/L；降钙素原 3.41ng/ml；

血糖 23.8 mmol/L、糖化血红蛋白 9.8%。

予头孢替安、克感敏、地塞米松等药物治疗，收入院。

既往有糖尿病病史 5 年。

胸部 CT（2017.06.09）：左肺上叶胸膜下斑片磨玻璃影，右肺下叶实变影，双侧胸腔积液（图 1-4）。

诊断：肺炎克雷伯菌肺炎

诊断依据：

中年男性，病史较短，发热、胸痛（提示胸膜炎可能），辅助检查白细胞、C-反应蛋白、降钙素原和 D-二聚体等炎性指标均升高。

胸部 CT 示左肺上叶胸膜下斑片磨玻璃影，纵隔窗不显影，提示病变以渗出为主；右肺下叶实变影，内见支气管充气征，结合病史、辅助检查和影像特征，首先考虑社区获得性肺炎。

病人有糖尿病病史，病变多发，胸腔积液明显，需考虑革兰阴性杆菌特别是肺炎克雷伯菌感染可能。

入院后予头孢匹罗治疗 2 天，病人仍发热，改用哌拉西林/他唑巴坦联合左氧氟沙星继续抗感染治疗，3 天后热退。

辅助检查（2017.06.14）：

血常规：白细胞 17.39×109/L、中性粒细胞比值 82.9%；

血糖 12.9 mmol/L；

尿常规：尿糖 4+、尿酮体 4+；

降钙素原 0.95 ng/ml。

病人降钙素原有所降低，且体温降至正常，提示治疗有效。

2 天后病人再次发热，辅助检查（2017.06.16）：

血常规：白细胞 12.45×109/L、中性粒细胞比值 84.8%；

C-反应蛋白 160.76 mg/L；

降钙素原 0.28ng/ml；

血糖 18.7 mmol/l。

病人 C-反应蛋白较前略有升高，血糖升高，考虑再次发热原因为血糖控制较差，感染未控制所致。

复查胸部 CT 示左肺上叶结节影，右侧肺脓肿，纵隔淋巴结肿大，右侧胸腔积液（图 5-10）。病人自动出院，外院继续住院治疗，予引流、抗感染治疗 1 周，病情好转出院。

3 周后（2017.07.09）病人再发咳嗽、咳痰伴发热，咳痰较多，多为黄色浓痰，自诉有臭味，偶为白色黏痰，伴胸闷，活动后稍气促，遂再次入院。

辅助检查（2017.07.16）：

血常规：白细胞 12.09×109/L、中性粒细胞比值 76.8%；

凝血：纤维蛋白原 5.8 g/L、D-二聚体 1.3 mg/L；

C-反应蛋白 116 mg/L；降钙素原 0.08ng/ml；

血糖 16 mmol/L。

痰培养示肺炎克雷伯菌，对有效抗生素敏感。

胸部 CT（2017.07.19）示右肺脓肿，较前变化不大（图 11-16）。诊断明确后予头孢哌酮/舒巴坦联合阿米卡星抗感染治疗，3 天后热退。

复查胸部 CT（2017.07.25）示病变较前吸收（图 17-20）。

辅助检查（2017.07.27）：

血常规：白细胞 6.05×109/L、中性粒细胞比值 58.6%；

凝血：纤维蛋白原 5.55 g/L、D-二聚体 1.26 mg/L；

C-反应蛋白 33.8 mg/L。

病人病情好转，停用阿米卡星，继续应用头孢哌酮/舒巴坦治疗。

辅助检查（2017.08.08）：

凝血指标均降至正常；

C-反应蛋白 2.2 mg/L。

胸部 CT（2017.08.10）示病变较前明显吸收（图 21-24），好转出院。2 月后复查（2017.10.10），病变进一步吸收（图 25-26）。

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图 5-10 右肺脓肿，内有多发空腔、空洞影（2017.06.16）。

图 11-16 右肺脓肿，可见液平，较前变化不大（2017.07.19）。

图 17-20 病变较前吸收，无明显液平（2017.07.25）。

图 21-24 病变较前吸收（2017.08.10）。

图 25-26 右肺下叶实变影，周围可见纤维条索（2017.10.10）。

感染血清标志物浅析

分析：血清学标志物，如白细胞、C-反应蛋白、降钙素原及 D-二聚体等，因客观性较强，在循证医学中具有较重要的地位。初始测定的血清学标志物可用于 CAP 的病因学诊断、危险度分级并指导治疗。

血常规

白细胞计数和中性粒细胞百分比作为传统的感染指标目前在细菌感染中仍作为常用指标，但在血流感染早期诊断及区分革兰阴性菌与革兰阳性菌感染方面作用不大，原因与影响白细胞计数和中性粒细胞百分比的因素较多有关。因为白细胞计数和中性粒细胞百分比在全身感染时既可升高也可以降低，白细胞计数和中性粒细胞百分比的升高并不一定能准确反映病情的严重程度。

C-反应蛋白

C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）属于γ球蛋白，由 Tillet 和 Francis 在 1930 年首先发现，由于其能够和肺炎链球菌荚膜上的 C 多糖发生化学沉淀反应，故将其命名为 C-反应蛋白。

CRP 是一种敏感的急性期炎性反应蛋白质，正常健康人群中血清 CRP 水平极低，通常不超过 5 mg/L，并在人体内长期保持稳定，因此微量的 CRP 变化就可以提示人体生理状况改变。

发生细菌感染时，CRP 与细菌细胞壁上的 C 多糖结合，通过经典途径激活补体，然后由补体系统发挥效应以清除外来细菌或分子。常见病毒感染是在细胞内进行的，完整的细胞膜上缺少暴露的磷脂蛋白而不能触发 CRP 的产生与结合，所以 CRP 在鉴别诊断细菌和病毒感染方面具有潜在价值。

当机体受到创伤、感染及肿瘤破坏时，CRP 由 IL-6 和其它细胞因子刺激下从肝脏释放出来，在数小时内急剧上升，对早期感染的诊断有良好的价值。当组织发生炎症时，CRP 在炎症刺激后 4-6 h 左右开始升高，浓度每 8 h 翻一番，36-50 h 后最高，其浓度可达正常值的数百倍；当感染控制后，CRP 降低，半衰期为 19 h。其浓度快速下降或消失，是反映全身炎症的非特异性标志物。

一般来说，在进行抗感染治疗后，CRP 水平会在 48 小时内下降。前 48 小时 CRP 增加至少 22 mg/L 与抗生素治疗无效相关，而 4 天内 CRP 减少至少 50 mg/L 与病情好转相关。CRP 水平的升高或达到正常水平的延迟，与治疗失败及接受不恰当的抗生素治疗有关，故 CAP 病人初始治疗后第 3 天测定 CRP 水平很有必要。初始治疗后达到临床稳定病人的 CRP 水平显著下降，低于 30 mg/L 时，不会发生严重并发症。监测初始治疗后的 CRP 水平可提高 CAP 严重并发症的预测能力。

CRP 虽然在菌血症中有一定作用，但由于其在非细菌感染引起的炎症反应中也会上升的特点，限制了其在菌血症诊断和监测中的价值。其特异性不及能反映细菌感染引起的全身炎症反应指标的降钙素原。

降钙素原

降钙素原（procalcitonin，PCT）是一种分子量为 13KDa 的糖蛋白，由 116 个氨基酸组成，结构上包括降钙蛋白、降钙素和 N 端残基片段。正常生理条件下由甲状腺的滤泡旁细胞（C 细胞）生产，故又被称为甲状腺降钙素。

降钙素原无激素活性，其检测过程几乎不受外界干扰，敏感性和特异性都很高，广泛地用于感染的诊断。此外，降钙素原还是降钙素的前体，可经特异性肽链内切酶裂解而产生降钙素。不过，在存在炎症时，该过程受到抑制。

正常条件下人血清 PCT 含量极低，浓度低于 0.05ng/ml，老年人、慢性疾病病人、以及不足 10% 的健康人血浆 PCT 质量浓度高于 0.05ng/ml，最高可达 0.1ng/ml，但一般不超过 0.3ng/ml。

在全身炎症反应，尤其是细菌感染时，肝脏的巨噬细胞和单核细胞、肺及肠道组织的淋巴细胞及内分泌细胞，在内毒素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β及 IL-6 等作用下合成分泌大量的 PCT，导致血清 PCT 水平显著升高。肺、肠道的感染 PCT 更容易升高。而在发生移植物宿主排异反应、肿瘤相关发热、病毒感染或过敏等非感染性炎性反应时，病人的降钙素原水平不升高或仅轻微升高，故降钙素原水平可用于感染性疾病的鉴别诊断。

法国学者 Assicot 等在 1993 年最早从脓毒症病人的血清中检测出 PCT，并首次报告了血清 PCT 水平似与细菌感染的严重性有关。PCT 水平在细菌感染后 2-3 h 即升高，并在 12-24 h 达到峰值，且几乎不受肾功能状态的影响；半衰期 25-30 h，故有效抗感染治疗后最大日降幅为 50%，并随病情减退而逐渐下降至正常水平。

严重细菌感染或者脓毒症时，PCT 显著升高，可达 100ng/ml 以上，通常见于肠道细菌产生的脂多糖或其他细菌成分跨肠道移位入血。血清 PCT 水平受病原体种类、感染及炎症反应程度的影响。

细菌性 ＞ 病毒、结核、非典型病原体

一般细菌性肺炎的 PCT 水平高于病毒、结核及非典型病原体（军团菌除外）引起的肺炎。

结核菌和病毒感染会引起γ-干扰素的上升，降低 IL-1β对 PCT 的上调作用，导致 PCT 合成障碍。肺结核感染时 PCT 往往正常或轻度升高，病毒感染通常 PCT 不升高或仅轻度增高，严重感染时可升高，一般不会超过 1-2ng/ml，其原因可能是由于病毒感染中释放的细胞因子（如干扰素-γ）抑制 TNF-α的产生。

2015 年的一项 Meta 分析指出，PCT 在鉴别严重的细菌感染和病毒感染方面的特异性为 88%，敏感性仅为 65%，因此 PCT 对鉴别细菌和病毒感染有应用价值，但不能用作指导治疗开始及中断的指标，且目前仍缺乏明确的截断值。此外，汉坦病毒感染引起出血热时血清 PCT 也可以明显升高，大于 0.5ng/mL 者可达 50% 以上。

真菌感染时 PCT 数值变化很大，依真菌感染的类型而异：侵袭性真菌感染时 PCT 可以增高，局灶性真菌感染 PCT 很少增高，尤其免疫抑制及中性粒细胞减少合并真菌感染时病人的 PCT 不升高。长时间抗生素治疗后 PCT 不能回复到正常范围的感染病人需考虑合并真菌感染的可能。

PCT 浓度与感染严重程度呈正相关，感染消失后恢复正常，因此对严重细菌感染的早期诊断、判断病情严重程度、预后、评价抗感染疗效、指导抗菌药物应用等方面都具有较高的临床价值。PCT 的动态变化（升高）能够更加准确的反映感染的存在。

Christ-Crain 等对 302 例疑诊为社区性获得性肺炎病人研究发现，当血清 PCT 值小于 0.25ng/ml 时，通常认为不会发生感染，不推荐使用抗生素；处于 0.25-0.5ng/ml 时，表明可能存在感染，可以考虑使用抗生素；而大于 0.5ng/ml 时，则提示极可能存在感染，抗生素的应用被强烈推荐。

以上述 PCT 界值指导可疑细菌性感染病人的抗生素治疗，不但可以降低抗生素选择性压力，并且不会明显增加不良预后；同时作为停药依据，还能显著缩短抗生素应用的周期。美国感染性疾病学会和美国胸科学会 2016 年联合发布的成人医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎管理的临床实践指南推荐，可依据 PCT 水平结合临床标准决定医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎病人是否停用抗生素。

PCT 虽然在脓毒症诊断和用药指导中有着重要的作用，但在局部感染并不突出其诊断的优势，某些革兰阳性菌、真菌感染后 PCT 不升高。PCT 水平在革兰阴性菌中明显高于革兰阳性菌，出现这种情况很有可能和菌体成分、体内代谢方式不同有直接关系。

革兰阴性菌的细胞壁会产生一种内毒素，而革兰阳性菌的细胞壁则会产生一种外毒素。内毒素属于一种较强的致热源，能够对机体免疫细胞的合成以及释放造成很大的刺激，以促进血清 PCT、CRP 快速合成及释放；而且革兰阴性菌的表面脂多糖会和 Toll 样受体-4（TLR-4）快速结合，但革兰阳性菌表面肽聚糖是和 Toll 样受体-2（TLR-2）互相结合，最终激活信号转导通路，这就促使免疫细胞所分泌出的炎性介质释放水平出现较大差异。革兰阴性菌感染可能比革兰阳性菌感染更多地增加 TNF-α的产生，并且在 IL-1、IL-6、IL-10 和 IL-8 的血浆水平中也发现了差异，会引起更大的炎症反应，这可能有助于解释为何革兰阴性菌血症中有较高的 PCT 水平。PCT 水平可较好地区分革兰阴性菌与革兰阳性菌感染。

PCT 的检测结果可受到某些药物的干扰：如重组人 CD3 单抗（OKT3）、单克隆抗体、多克隆抗体及白细胞介素等，这些药物可引起内源性细胞因子的急剧改变而导致 PCT 增高；其他一些药物如万古霉素、亚胺培南、头孢噻肟、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、肝素和呋塞米等，只有在大于常规治疗剂量时才有可能引起 PCT 的增高。常见可以影响 CRP、末梢血白细胞等炎症指标的药物如肾上腺皮质激素和非甾体类药物，并不会引起 PCT 浓度的变化。另外，在严重应激状态下，如：大手术、外伤、移植、重症胰腺炎、血液系统疾病、肿瘤等，PCT 也可以异常升高。

对于自身免疫性疾病（如炎症性肠病、颞动脉炎、结节性动脉炎、Still 病、系统性红斑狼疮及痛风等），虽然多种细胞因子的表达增多，但 PCT 一般不会增高。但肉芽肿性多血管炎病人没有合并感染时 PCT 也可增高至 1 ng/ml，类风湿关节炎病人 PCT 也有轻度增高。在鉴别自身免疫性疾病是否合并感染时，PCT 比 CRP 更有意义，PCT 的敏感度和特异度均为 75%，而 CRP 的敏感度为 95%，特异度只有 8%。在系统性红斑狼疮病人治疗过程中再次出现发热，PCT 可作为一个非常好的标志物，用来鉴别是狼疮活动还是继发细菌感染，当 PCT ≥ 0.5ng/ml 时强烈提示合并细菌感染，但 PCT 未增高并不能完全排除感染。

D-二聚体

D-二聚体是纤维蛋白溶解的产物，其在炎症的发生、发展的不同时期被激活。血浆 D-二聚体水平与 CAP 病人病情严重度密切相关。文献报道，轻中度 CAP 病人 24 h 及 72 h 血浆 D-二聚体、CRP 明显低于重症 CAP 病人。动态检测血浆 D-二聚体对评估重症 CAP 病人的预后有一定价值。

白介素-6

IL-6 是固有免疫系统对损伤和感染最初反应所表达的重要细胞因子，可促进肝脏产生急性阶段反应物如 CRP，同时也可刺激和改变骨髓细胞，产生更多的多形核白细胞。IL-6 指标比 CRP 在早期感染中更为灵敏，升高更早，恢复时下降更快，幅度更大。

在感染早期、微弱的炎症刺激 IL-6 较 CRP 更灵敏，可提供更好的鉴别。细菌感染后 IL-6 水平迅速升高，几分钟内即可升高，半衰期约为 1 h，可在 2 h 达高峰，其升高水平与感染的严重程度相一致，但 IL-6 用来鉴别感染与非感染的特异性不如 PCT 和 CRP。

某些非感染状态下也可以出现 IL-6 升高，如手术、创伤、无菌性急性胰腺炎及自身免疫性疾病等。IL-6 水平与炎症程度、器官功能障碍严重程度及脓毒症相关死亡相关，可用来评价感染严重程度和判断预后，当 IL-6＞1000 μg/L 时提示预后不良。

Weidhase 等回顾性分析了莱比锡大学医院重症监护病房（ICU）2009 年 9 月至 2012 年 1 月收治的 328 例成人重症脓毒症和脓毒性休克病人的资料，收集入院及入院 24 h、48-72 h 的 CRP、PCT、IL-6 值。如果病人在 ICU 存活，抗生素治疗被定义为临床成功。48-72 h 后，存活者 IL-6 中位数明显低于非存活者（114.2 vs 746.6 pg/ml），而 PCT（5.6 vs 4.9 ng/ml）和 CRP（158.5 vs 172.4 mg/L）无显著差异。该研究提示 IL-6 在预测 48-72 h 内以非手术为主的脓毒症的治疗成功率方面优于 PCT 和 CRP。动态观察 IL-6 水平也有助于了解感染性疾病的进展和对治疗的反应，但其确切的临床应用价值还有待更多的研究结果支持。

血清淀粉样蛋白 A

血清淀粉样蛋白 A（serum amyloid protein A，SAA）是一种主要由肝细胞分泌的急性时相反应蛋白，结合于高密度脂蛋白上，是组织淀粉样蛋白 A 的前体物质。

正常情况下，机体内的 SAA 含量极低，但在受到外源性的细菌、病毒以及支原体、衣原体等刺激后，肝细胞可大量合成分泌 SAA，血液中的 SAA 水平可在 5-6 h 的时间内升高 1000 倍。鉴于以上特性，SAA 可作为敏感的感染性疾病的标志物用于临床诊疗，成为继白细胞计数和 CRP 之后，感染性疾病早期辅助诊断的又一个新指标。

SAA 是病毒感染早期最灵敏的指标之一，在病毒感染和细菌感染中均可升高，特别是在呼吸道病毒感染和手足口病毒感染疾病初期，SAA 均有明显升高，而 CRP 一般不升高或略有升高。在急性炎症和创伤刺激下，SAA 的水平可在 5-6 h 内迅速升高。

SAA 和 CRP 联合检测可鉴别诊断细菌感染和病毒感染，提高病毒感染早期的诊断率，并为病毒感染和细菌感染的治疗方案提供有用的参考。SAA 和 CRP、PCT 联合检测可判断感染性疾病的严重程度，同时也可用于监控感染性疾病的治疗疗效观察和预后。

内毒素

内毒素是革兰阴性细菌细胞壁的一种成分，是类脂多糖体，即脂多糖。它由细胞壁合成，然后被转运到细胞表面从而构成细胞壁的外膜成分，当细菌死亡后会释放出来。其具有多种毒害作用并导致组织损伤，因而与许多临床症状有关联。

细菌内毒素是诊断和监测细菌性感染的一个重要参数。对于健康人群，血浆内毒素含量约为 5-10ug/ml，当发生脓毒症时，内毒素含量可在 24 小时内上升至 30-40ｕg/ml。因而，内毒素水平含量变化可以用来预测脓毒症。

来源：影像时间

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