本文引用：刘安邦, 姜成, 尹晗, 马欢, 耿庆山. 游离三碘甲状腺原氨酸与冠心病患者合并抑郁状态的相关性研究. 中国全科医学[J], 2022, 25(14): 1707-1712 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0016

LIUAnbang, JIANGCheng, YINHan, MAHuan, GENGQingshan. Association between Free Triiodothyronine and Depression in Patients with Coronary Heart Disease. Chinese General Practice[J], 2022, 25(14): 1707-1712 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0016

冠心病是指冠状动脉结构或功能异常导致心肌缺血、缺氧而发生的心脏病，又称缺血性心脏病，包括急性或慢性冠脉综合征两大类型，临床表现主要为心绞痛、缺血性心力衰竭、心肌梗死或猝死[1，2]。抑郁是一种情绪、行为和情感调节障碍的精神疾病，以至少持续2周的情绪低落和快感缺失（失去兴趣或愉悦感）为主要特征，可伴有躯体症状（如疲劳和体质量波动）和认知症状（如注意力不集中和消极认知）[3]。冠心病与抑郁症相互影响，冠心病容易引发抑郁情绪，抑郁症又可作为冠心病发生、发展的危险因素，两者共病使患者症状加重、生活质量下降、不良心血管事件发生率增加、病情恶化[4]。冠心病合并抑郁症的共病机制包括神经内分泌系统失调、炎性反应、血小板活化、自主神经功能紊乱、内皮功能障碍等[5]，神经内分泌系统之一的下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴系统与抑郁症的发展和反应有关[6]。冠心病和抑郁症均是危害健康的常见疾病，两者共病患者的诊治值得医护人员重视。然而，HPT轴对于冠心病合并抑郁患者的作用机制尚不清楚，甲状腺相关激素特点的研究尚且欠缺。因此，评估冠心病患者抑郁状态及探究其甲状腺功能状况，对"双心医疗"实践具有重要的临床意义。故本研究拟分析冠心病合并抑郁症患者与甲状腺功能的相关性。

选取2017年10月至2018年2月于广东省人民医院心内科收治并确诊为冠心病的患者561例，其中男433例，女128例；年龄35~90岁，平均年龄（63.7±10.1）岁；平均体质指数（BMI）（24.46±3.04）kg/m2。纳入标准：（1）冠状动脉造影至少一条冠状动脉血管狭窄程度≥50%；（2）患者知情同意且自愿参加本研究，完成健康问卷-9（PHQ-9）[7]评估。排除标准：（1）冠状动脉造影每条血管狭窄<50%；（2）因病情危重如意识障碍、心功能分级Ⅳ级等而不能配合调查的患者；（3）合并有甲状腺疾病、自身免疫性疾病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、脑血管疾病、严重瓣膜疾病的患者；（4）有严重精神疾病或认知功能障碍的患者。所有研究对象自愿参加，并获得口头知情同意。本研究通过广东省人民医院伦理委员会审查批准（批准号：GDREC2017203H）。

采用PHQ-9量表评估患者抑郁情况，总分<5分为无抑郁，5~9分为轻度抑郁，10~14为中度抑郁，15~27分为重度抑郁。患者于冠状动脉造影术前1 d，在经过精神科培训的心内科医生监督下完成PHQ-9量表评估。按照是否合并抑郁将患者分为冠心病无抑郁组（PHQ-9评分<5分）及冠心病合并抑郁组（PHQ-9评分≥5分）；按照抑郁程度将冠心病合并抑郁组分为轻度抑郁亚组，中度抑郁亚组，重度抑郁亚组。

记录患者性别、年龄、BMI、合并疾病（高血压、糖尿病、血脂异常、急性心肌梗死）情况、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平、超敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）水平、N末端-B型钠尿肽前体（NT-proBNP）水平、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平、游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）、促甲状腺激素（TSH）水平。

冠心病及急性心肌梗死的诊断标准参照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》[8]。糖尿病特指2型糖尿病，其诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[9]:空腹血糖≥7.0 mmol/L、随机血糖≥11.1 mmol/L或葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。高血压根据《中国高血压防治指南2010》[10]中的诊断标准：收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg。血脂异常则根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[11]诊断标准：空腹三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L、总胆固醇（TC）≥5.20 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<0.90 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.40 mmol/L。

采用直接化学发光法（美国西门子公司）检测甲状腺功能，取患者清晨空腹静脉血，检测FT3、FT4和TSH。FT3参考范围为3.53~7.37 pmol/L，FT4参考范围为7.98~16.02 pmol/L，TSH参考范围为0.56~5.91 mU/ml。采用全自动化学发光免疫分析仪检测血脂（TC、TG、HDL-C和LDL-C）、hs-CRP、hs-cTnT、NT-proBNP。

采用SPSS 22.0进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较用非参数检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；由于抑郁评分不服从正态分布，故采用Spearman秩相关对抑郁评分与其他计量资料进行相关性分析；采用单因素及多因素Logistic回归分析探讨FT3与冠心病患者抑郁状态的关系及影响程度。对FT3五分组分层分析，探究各分组对抑郁的影响，观察效应值是否稳定，并探究其变化趋势是否呈线性关联。以P<0.05为差异有统计学意义。

冠心病无抑郁组为350例（62.4%），冠心病合并抑郁组211例（37.6%）。冠心病无抑郁组与冠心病合并抑郁组患者BMI、合并高血压比例、合并血脂异常比例、合并急性心肌梗死比例、hs-cTnT、FT4、TSH比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；冠心病合并抑郁组女性所占比例、年龄、hs-CRP水平、NT-proBNP水平高于冠心病无抑郁组，合并糖尿病比例、FT3水平低于冠心病无抑郁组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

Table 1 Comparison of general demographic characteristics and clinical data of depressive state groups of study subjects

轻度抑郁亚组148例（26.4%）、中度抑郁亚组46例（8.2%）、重度抑郁亚组17例（3.0%）。4组FT3水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；轻度抑郁亚组、中度抑郁亚组、重度抑郁亚组FT3水平低于冠心病无抑郁组，差异有统计学意义（P<0.05）；中度抑郁亚组、重度抑郁亚组FT3水平低于轻度抑郁亚组，差异有统计学意义（P<0.05）；重度抑郁亚组FT3水平低于中度抑郁亚组，差异有统计学意义（P<0.05）。4组FT4、TSH水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

Table 2 Thyroid hormone levels in patients with coronary heart disease without depression and in groups with different degrees of depression

抑郁以PHQ-9评分数值表示，Spearman秩相关分析结果显示，冠心病合并抑郁组患者PHQ-9评分与年龄（rs=0.093）、hs-CRP（rs=0.090）呈正相关，与FT3（rs=-0.114）呈负相关（P<0.05）；冠心病合并抑郁组患者PHQ-9评分与BMI（rs=-0.02）、hs-cTnT（rs=0.011）、NT-proBNP（rs=0.059）、FT4（rs=0.024）、TSH（rs=-0.006）均无相关关系（P>0.05），见表3。

Table 3 Correlation analysis between depression and clinical continuous variables in CHD patients

以冠心病患者是否抑郁（赋值：是=1，否=0）为因变量，FT3（赋值：实测值）为自变量，单因素Logistic回归分析提示，随着FT3的增加，抑郁的风险减小；分别调整年龄（赋值：实测值）、性别（赋值：男=1，女=0）（调整Ⅰ）和高血压（赋值：合并=1，未合并=0）、糖尿病（赋值：合并=1，未合并=0）、血脂异常（赋值：合并=1，未合并=0）、急性心肌梗死（赋值：合并=1，未合并=0）、BMI（赋值：实测值）、hs-CRP（赋值：实测值）、NT-proBNP（赋值：实测值）、hs-cTNT（赋值：实测值）（调整Ⅱ）后，多因素Logistic回归分析结果显示，随着FT3的增加，冠心病患者抑郁的风险均呈下降趋势，但调整Ⅰ后FT3与冠心病患者发生抑郁风险无相关性（P>0.05）。分析FT3每变化1个SD对冠心病患者抑郁风险的影响，单因素及多因素调整Ⅱ结果表明，FT3每增加1个SD，抑郁风险均降低2%（未调整和调整Ⅱ一致：〔OR=0.8，95%CI（0.67，0.96），P<0.05〕。

进一步分析冠心病患者FT3五分组各组发生抑郁的风险，结果表明，FT3第四分位组（4.98~5.34 pmol/L）较最低分位组（1.03~4.19 pmol/L），未调整及调整I、II发生抑郁的风险分别降低50%〔OR=0.50，95%CI（0.29，0.87），P<0.05〕，44%〔OR=0.56，95%CI（0.31，0.99），P<0.05〕，45%〔OR=0.55，95%CI（0.31，0.97），P<0.05〕；其余分位组较FT3最低分位组（10.3~4.19 pmol/L）虽抑郁风险也降低，但与冠心病患者发生抑郁风险无相关性（P>0.05）。且最高分位组OR值比第四分位组升高，可见FT3第四分位组是冠心病患者发生抑郁风险最低的五分位区间。FT3各组趋势性检验在未调整时，差异有统计学意义（P<0.05）。FT3各分位组的OR值变化趋势比较，差异有统计学意义（P<0.05）。单因素分析显示，冠心病患者抑郁发生的风险随着FT3的增加而呈线性下降趋势（P=0.027），见表4。

Table 4 Association between FT3 levels，per SD increaseof FT3，FT3 divided in quintiles and depression in patients with coronary heart disease

我国心血管疾病患病率处于持续上升阶段，据推算目前我国冠心病现患人数约1 100万[12]。冠心病住院患者与抑郁症共病率可达51%，合并重度抑郁症为3.1%~11.2%[13]，两者共病是影响我国居民健康的重大公共卫生问题。冠心病合并抑郁症患者常预后不良，急性冠脉综合征后的抑郁是导致全因死亡、心血管死亡和非致命性心脏事件等复合终点的危险因素[14]。荟萃分析也提示，在急性心肌梗死后2年内，抑郁与心脏相关死亡风险增加2.7倍、全因死亡风险增加2.3倍、心血管事件风险增加1.6倍相关[15]。HPT轴对神经元的兴奋性、神经递质调节及行为有重要意义，测量基础血浆TSH、FT3和FT4水平比较适合评估HPT轴功能[16]。抑郁症可引起并加重冠心病，冠心病又可诱发或加重抑郁症，两者可互为因果也可相互影响，并与甲状腺激素密切相关[17]。一项纳入73例冠心病合并抑郁症患者的研究发现，抑郁症量表评分与FT3水平呈负相关，冠心病合并抑郁症的患者FT3水平明显低于单纯冠心病患者；另外，冠心病可能通过炎症系统引发抑郁症状和低三碘甲状腺原氨酸（T3）综合征[18]。因此，建议冠心病合并抑郁症患者检测甲状腺功能。

冠心病合并抑郁症发生率较高，会加重患者症状，影响患者的生活质量，预后不良[5]。HPT轴功能减退可能是两者的共病机制，因此，了解甲状腺激素对冠心病患者抑郁的影响，或许能够预防冠心病合并抑郁的发生，对提高患者生活质量、改善预后有重要作用。本研究发现，冠心病伴抑郁患者FT3水平明显下降，尤其重度抑郁亚组FT3水平较低更为显著，与既往研究结果一致[18]。此外，冠心病患者抑郁评分与年龄、hs-CRP呈正相关，女性、糖尿病、更高的NT-proBNP也在冠心病伴抑郁患者中更显著。FT3水平与冠心病患者是否抑郁密切相关，单因素和多因素Logistic回归分析显示，FT3每增加1个SD，抑郁风险均降低20%；对FT3五分组与抑郁关系的分层分析也证实，随着FT3水平的升高，冠心病患者发生抑郁的风险降低，且在FT3第四分位组（4.98~5.34 pmol/L）时冠心病患者发生抑郁的风险最低。国内外研究发现FT3与冠心病患者不良预后相关，低FT3水平与全因死亡和心血管死亡显著相关[19，20]，结果类似抑郁对冠心病不良结局的影响[14，15]，这似乎加强了低FT3水平与抑郁之间的联系。甲状腺激素对心血管系统[21]和大脑均有重大影响[22]。甲状腺激素代谢发生变化，可能会影响心脏功能，给予T3药物可能有益于一些心血管疾病患者[21]。有RCT研究发现，补充T3有助于加速和强化抗抑郁治疗效果，入院时FT3低的抑郁症患者从补充T3中获益更多[23]。FT3水平降低而TSH正常，称为低T3综合征，是严重身心疾病中最常报告的甲状腺功能异常[24]。冠心病合并抑郁症患者FT3血清水平较低可能与氧化应激相关，因为抗氧化剂可以预防急性心肌梗死患者血清FT3水平的急性降低[25]，或者其可能由抑郁症本身引发。低FT3水平与冠心病合并抑郁的具体机制仍需更多研究。

近年来有关抑郁症和心血管疾病共病的研究逐渐增多[26]，并提倡在心血管疾病患者中筛查抑郁[27]，而冠心病合并抑郁症患者甲状腺激素水平的研究甚少。本研究纳入冠心病患者抑郁评估是由经过精神科培训的心内科医师完成，且抑郁量表PHQ-9的测评有较高的灵敏度和特异度[7]，同时排除了有甲状腺疾病的患者，测量的甲状腺激素水平大多在参考范围内，且血样为清晨空腹后采取，避免了昼夜节律波动而影响甲状腺激素水平。此外，本研究对FT3进行了五分组分层分析，验证了结果的一致性，并发现冠心病患者抑郁风险相对其他分组最低的FT3区间范围。研究尚存在局限性，首先，该研究为横断面研究，不能明确FT3水平较低与患者发生抑郁的因果关系。其次，无法获知冠心病患者抑郁是在心脏发病前或发病后产生，未结合烟酒嗜好、人际关系（如与子女关系或与配偶关系）、经济地位等社会心理因素加以分析，而这些是老年慢性病患者抑郁状态的重要影响因素[28]。最后，本研究为单中心研究，样本量较少，且未排除常规心血管用药可能对FT3的影响。

综上所述，冠心病患者较多存在不同程度的抑郁情绪，低FT3水平与冠心病合并抑郁状态密切相关，且在重度抑郁亚组中更为显著。统计分析表明，FT3每增加1个SD，抑郁风险降低20%，且在FT3第四分位组（4.98~5.34 pmol/L）时冠心病患者发生抑郁的风险最低。由此可见，FT3可能可作为冠心病患者发生抑郁情绪的一种潜在生物标志物，建议冠心病合并抑郁状态患者检测甲状腺功能。未来可深化两者共病低FT3的机制研究，或可通过改善血清FT3水平，对冠心病患者合并抑郁状态进行干预，冠心病二级预防的同时，关注患者的情绪，降低其抑郁状态的发生率，以期实现"双心同治"。

本文无利益冲突。

本文表格略

参考文献略

游离三碘甲状腺原氨酸与冠心病患者合并抑郁状态的相关性研究