* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

抗体药物偶联物（ADC）等新型药物的出现重新定义了乳腺癌HER2表达，并使得HER2低表达成为一种新的乳腺癌亚型受到临床的重点关注。基于其显著的抗肿瘤活性，ADC药物有望成为HER2低表达乳腺癌患者新的治疗选择。Lancet Oncol发表的一项研究通过汇总分析4个前瞻性新辅助治疗临床试验的患者数据，旨在比较HER2低表达和HER2 0乳腺癌的临床和分子特征，包括对新辅助化疗的治疗反应和预后，以更好地描述HER2低表达特性，从而帮助临床制定精准化的治疗决策。特将该研究解读如下，以飨读者。

HER2是一种原癌基因，也是能够显示HER2基因扩增以及相应HER2蛋白过表达的乳腺癌和其他类型肿瘤中具有较高反应率的治疗靶点。如NSABP B-47试验所示，传统的抗HER2药物无法针对大多数HER2低或中度表达而无扩增的肿瘤起到较好的治疗效果。然而，近些年的临床试验结果表明，ADC药物等新的药物不仅针对典型HER2阳性乳腺癌具有临床活性，针对HER2低或中度表达水平的肿瘤同样具有显著临床活性。

尽管这对于HER2低表达乳腺癌是一大治疗突破，但是这些结果给临床病理学也带来了挑战。目前临床病理学主要集中于检测HER2过表达肿瘤[免疫组织化学（IHC）评分3+或IHC2 +/原位杂交（ISH）阳性]，尽管目前的HER2判读方法可以区分HER2完全阴性（IHC0）的肿瘤与低（IHC1 +）或中度表达（IHC2 +/ISH阴性）的肿瘤，但是IHC0与IHC1 +的区别并不具有临床相关性。出于实际目的，这两组经常被合并。因此，尚不清楚通过当前免疫组织化学方法检测到的HER2低表达肿瘤是否能代表具有确定肿瘤生物学特性的乳腺癌亚型。此外，IHC0与IHC1 +是否与早期乳腺癌新辅助治疗的不同反应和不同生存期相关也是一个悬而未决的问题。而回答这些问题对于进一步计划临床试验策略至关重要，包括靶向HER2低表达肿瘤治疗药物的选择以及形成更精确的HER2检测判读方法。

因此，研究者通过评估在4项前瞻性临床试验（GeparSepto，NCT01583426；GeparOcto，NCT02125344；GeparX，NCT02682693；Gain-2，NCT01690702）中接受新辅助治疗的患者队列的生物学相关参数，包括激素受体（HR）状态、肿瘤增殖、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和相关基因突变，旨在验证HER2低表达肿瘤（IHC1 +或IHC2 +/ISH-）的生物学和临床结局特征是否与HER2完全阴性肿瘤（IHC0）不同。

该汇总分析评价了4项前瞻性新辅助治疗临床试验中由HER2非扩增原发性乳腺癌患者组成的队列，所有患者均接受常规或强化剂量的以蒽环类药物-紫杉烷为基础的化疗，且纳入患者均未接受过抗HER2治疗。4个试验队列共包括3512例患者，其中2310例纳入分析；排除HER2过表达（IHC3 +）肿瘤患者，仅纳入参加Gain-2试验新辅助治疗部分的患者。

在入组临床试验前，对所有患者的HER2表达状态进行了前瞻性标准化评价。根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）指南，HER2低表达定义为IHC1 +或IHC2 +/ ISH-，HER2 0定义为IHC0。

此外，还评价了雌激素受体（PR）、孕激素受体（ER）、Ki-67和TIL的表达。根据国际TIL工作组的建议评价TIL。既往研究表明，TP53和PIK3CA的突变是乳腺癌常见的生物学改变。为了分析肿瘤中的这些突变，使用来自GeparSepto试验中556例HER2 0或HER2低表达肿瘤患者的下一代测序数据。在来自GeparOcto试验中549例患者的亚组队列中，可获得关于胚系BRCA1/2突变以及11个选定的乳腺癌易感基因（ATM，BARD1，TP53, BRIP1，CHEK2，FANCM，NBN，PALB2，RAD50，RAD51C，XRCC2）的数据。GeparOcto研究中没有显示TP53生殖系突变，因为该亚群中的所有患者均为TP53WT。

研究共获得了1694例患者（来自除GeparX以外的所有试验）的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）数据，中位随访时间为46.6个月（IQR 35.0–52.3）。建立双变量和多变量logistic回归模型以及Cox比例风险模型，以分析研究终点病理学完全缓解（pCR）、DFS和OS。

基于HER2表达和HR表达的乳腺癌亚型在4项临床试验的3512例患者中的分布如图1所示。HER2过表达肿瘤患者从汇总分析中排除。

图1. 基于HR表达和HER2表达结合的乳腺癌改良分类

在纳入汇总分析的2310例患者中，1098例（47.5%）为HER2低表达肿瘤，1212例（52.5%）为HER2 0。GeparSepto、GeparOcto、Gain2和GeparX中HER2低表达患者的百分比分别为492/810（60.7%）、209/563（37.1%）、137/321（42.7%）和260/616（42.2%）。在纳入该汇总分析的患者中，GeparSepto试验中HR阳性患者的数量最多[534例（65.9%）/810例]，相比之下，GeparOcto试验中为160例（28.4%）/563例，Gain2试验中为149例（46.4%）/321例，GeparX试验中为305例（49.5%）/616例。

在HR状态、增殖率（通过Ki-67测定）和分级方面，检测到HER2 0和HER2低表达肿瘤之间存在显著差异。在组织病理学类型和淋巴结状态方面，观察到HER2 0（p=0.028）和HER2低表达（p=0.0031）患者之间存在微小但显著的差异。观察到患者年龄作为连续变量而非分类变量存在显著差异；未观察到T分期和基质TIL存在差异。

在GeparSepto试验中接受下一代测序的556例肿瘤中，HER2 0和HER2低表达肿瘤的PIK3CA突变率[209例中的34例（16.3%）vs 347例中的86例（24.8%），p=0.018]和TP53突变率[92例（44.0%）vs 116例（33.4%），p=0.012]存在显著差异。在HR阳性肿瘤患者中，HER2 0和HER2低表达亚组之间TP53突变率存在显著差异[49（38.0%）/129 vs 67（25.0%）/268，p=0.0078]；然而，PIK3CA突变率无差异[31（24.0%）/129 vs 78（29.1%）/268；p=0.29]。在HR阴性肿瘤患者中，未观察到TP53突变[43/80（53.8%）vs 49/79（62.0%），p=0.29]或PIK3CA突变[3/80（3.8%）vs 8/79（10.1%）；p =0.11]在HER2 0和HER2低表达亚组之间存在显著差异。

在GeparOcto试验中具有生殖系突变数据的549例患者中，HER2 0肿瘤患者的BRCA1/2或其他乳腺癌易感基因的突变率显著高于HER2低表达肿瘤患者[92（26.8%）/343 vs 39（18.9%）/206，p= 0.039]；在HR阴性和HR阳性亚组中观察到相似结果，但不具有显著性。

在pCR率方面，HER2低表达肿瘤患者的pCR率显著低于HER2 0肿瘤患者（图2A）。双变量logistic回归分析与该分析一致（图2B，D）。然而，在多变量分析中，pCR率无差异（图2C，E）。在HR阳性肿瘤中，HER2低表达肿瘤患者的pCR率显著低于HER2 0肿瘤患者（图2A）。在HR阴性肿瘤中，未观察到不同HER2表达状态的pCR率差异（图2A）。在双变量logistic回归分析和多变量logistic回归分析中观察到相似的结果（图2B、C、D、E）。未观察到HER2 IHC1 +与HER2 IHC2 +肿瘤之间pCR率的任何差异。

图2. HER2 0和HER2低表达乳腺癌的pCR率

HER2低表达肿瘤患者的DFS[3年DSF率：83.4%（95%CI：80.5-85.9）vs 76.1%（72.9-79.0）；分层对数秩检验p=0.0084]和OS[3年OS率：91.6%（84.9-93.4）vs 85.8%（83.0-88.1）；分层对数秩检验p=0.0016；（图3A，B）]显著优于HER2 0肿瘤患者；HR阴性肿瘤患者亚组也是如此[3年DFS率：84.5%（79.5-88.3）vs 74.4%（70.2-78.0）；分层对数秩检验p=0.0076；3年OS率：90.2%（86.0-93.2）vs 84.3%（80.7-87.3）；分层对数秩检验p=0.016；（图3E，F）]。然而，HR阳性肿瘤中不同HER2表达状态的生存期无差异[3年DFS率：HER2低表达组为82.8%（95%CI：79.1-85.9），HER2 0组为79.3%（73.9-83.7）；分层对数秩检验p=0.39；3年OS率：92.3%（89.6-94.4）和88.4%（83.8-91.8）；分层对数秩检验p=0.13；（图3 C、D）]。双变量和多变量分析的结果与单变量分析一致（图4）。未观察到HER2 IHC1 + 与HER2 IHC 2 + 肿瘤患者之间的DFS或OS存在任何差异。

图3. DFS和OS的Kaplan-Meier生存分析

在HR阴性肿瘤且未获得pCR的患者中，按病理学完全缓解状态（使用ypT0/is ypN0定义）对DFS和OS进行界标分析，结果显示HER2低表达和HER2 0肿瘤之间存在显著差异[3年DFS率：79.0% （95%CI：71.3–84.8）vs 63.4%（95%CI：57.4–68.8）；分层对数秩检验p=0.0023；3年OS率：86.6%（79.8–91.2）vs 75.7%（ 70.1–80.5）；分层对数秩检验p=0.0078]。在双变量和多变量Cox回归分析中观察到相似的结果。然而，在HR阴性肿瘤且获得pCR的患者中，HER2低表达和HER2 0肿瘤之间未见差异[3年DFS率90.6%（95%CI：84.0–94.6）vs 88.5%（95%CI：83.3–92.1），分层对数秩检验p=0.63；3年OS率94.3%（88.4–97.3）vs 95.3%（91.4–97.5）；分层对数秩检验p=0.45]。不考虑病理学完全缓解状态，在HR阳性肿瘤患者中未观察到不同HER2状态的DFS或OS存在显著差异。

本研究评价了4个临床试验的联合队列数据，以检测HER2 0和HER2低表达肿瘤之间的差异。结果表明HER2 0和HER2低表达肿瘤属于不同的生物学亚型，具有不同的临床病理学特征，包括HR表达差异、HR阳性肿瘤的pCR率差异，以及HR阴性肿瘤的生存差异。由于HR信号转导和HER2信号转导之间存在交叉反应，HER2低表达可能是HR阳性乳腺癌的治疗抵抗因素。

该研究表明对于获得pCR的患者，无论HER2 0还是HER2低表达肿瘤患者，其预后均非常好。然而研究还发现，HR阳性、HER2 0肿瘤的pCR率较高并不能转化为HR阳性亚组的生存差异。其他生物标志物也观察到这一发现，典型的例子是Ki-67，它是pCR的阳性预测因子，同时也是生存的不良预后因素。在这种情况下，高Ki-67水平的肿瘤具有更强的侵袭性生物学特性，这就解释了HR阳性、HER2 0患者pCR率高和生存率低的原因。

并且，未获得pCR的HR阴性、HER2低表达乳腺癌患者的预后优于HR阴性HER2 0乳腺癌，但应强调的是，该预后仍比获得pCR患者的预后差很多。因此，仍存在通过靶向治疗HER2低表达肿瘤以改善该亚组患者预后的医疗需求。新一代ADC药物因为具有旁观者效应，其释放的亲脂性载药能跨膜进入临近肿瘤细胞，即使这些细胞并不表达靶抗原，因而针对HER2低表达乳腺癌也能发挥强效抗肿瘤作用，值得进一步探索以满足HER2低表达乳腺癌患者的治疗需求。

审批编号：CN-90310 有效期至：2023-1-20