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套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种独特亚型，占所有NHL的5%～10%。MCL的临床过程具有异质性，其临床结局取决于各种临床和生物学预后因素以及治疗方法。目前，化学免疫诱导治疗联合或不联合自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗是新诊断MCL的标准治疗。但MCL目前仍无法治愈，大多数患者均会面临复发，需要多线治疗。在过去十年中，随着对MCL的深入了解，研究者们研发了多种有效的靶向治疗，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等用于治疗复发性或难治性MCL（R/R MCL），R/R MCL患者的中位总生存期（OS）约为3-4年。使用BTKi的前瞻性临床试验的已发表数据仅报告了R/R MCL患者的短期临床结局，而在常规临床实践中，缺乏关于BTKi使用和结局的真实世界数据。本研究通过使用全国电子健康记录（EHR）衍生的去识别数据库，描述了MCL的治疗模式、患者特征以及真实世界中接受不同BTKi单药治疗或联合治疗的R/R MCL患者的生存结局。
该研究入选标准包括2011年1月1日至2021年2月诊断为MCL的≥18岁的患者。该研究的主要目的是确定不同治疗线数下MCL的治疗模式，并描述BTKi与其他靶向药物相比的临床疗效；次要研究目的是确定MCL相关预后因素（如母细胞样变体MCL和TP53突变/del17p状态）对初诊MCL中位实际总生存期（rwOS）的影响；其他次要研究目的包括确定按治疗线分层的BTKi至下次治疗时间（TTNT）和rwOS。入选患者接受的靶向药物分为以下几类：BTKi+/-化学免疫治疗、硼替佐米+/-化学免疫治疗、来那度胺+/-化学免疫治疗、维奈克拉+/-化学免疫治疗和维奈克拉+BTKi；化疗方案分为以下几类：BR（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）、R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）、R-CHOP/R-DHAP（利妥昔单抗联合地塞米松、阿糖胞苷和铂类化疗）、R-HyperCVAD（利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤和阿糖胞苷）和BR/HiDAC（BR序贯高剂量阿糖胞苷）。
该研究共筛选了4336例MCL患者中，其中287例患者被排除（图1）；余下的4049例患者的特征见表1。患者诊断时的中位年龄为69岁，以男性为主（71%），大多数患者为晚期疾病（70%），约7%的患者为母细胞样变异型MCL，5%的患者伴del17p/TP53突变，其中MCL母细胞样变体中del17p/TP53突变的患者比例高于其他亚型（23% vs 9%）。中位随访时间为51个月。其中，1773例患者具有FISH检测的del17p和二代测序（NGS）检测的TP53突变的结果，同时存在del17p和TP53突变的患者为62%。
图1：研究流程图
表1：MCL患者特征
共有3771例患者接受了一线治疗，有278例（7%）的患者在末次随访时未接受数据库中记录的任何治疗。最常使用的化疗免疫治疗方案是BR（占42%），其次是仅R-CHOP（占17%）和R-HyperCVAD（占7%）。＜65岁的患者中41%接受了基于阿糖胞苷的诱导化疗，而≥65岁的患者中仅有5%接受了基于阿糖胞苷的诱导化疗。共有31%的患者在一线诱导治疗后接受了巩固治疗，大多数患者仅接受利妥昔单抗维持治疗（65%），而少部分患者接受了ASCT（35%）。在接受ASCT作为巩固治疗的患者中，仅1/3的患者随后接受了利妥昔单抗维持治疗（图1）。
该研究中共有49%的患者接受了二线或以上治疗，化学免疫治疗仍然是二线治疗的主要模式（占52%），139例患者（7%）在挽救性免疫化疗后接受了ASCT；其他细胞治疗不常见，49例患者接受了异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），22例患者在三线或以上治疗中接受了嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗。靶向药物（单独使用或与化学免疫治疗联合使用）约占一线治疗中使用的所有治疗方案的10%，见图2。对于后续治疗线，主要使用BTKi，其次是硼替佐米和来那度胺。不同靶向药物的联合治疗并不常规使用，在所有治疗线中所占比例均低于1%。
图2：不同治疗线接受靶向药物的患者比例
BTKi是初诊和复发性MCL中最常用的靶向药物，主要作为单药治疗（图2）。在2013年12月（FDA批准首个BTKi伊布替尼用于MCL）后接受≥二线以上治疗的1614例MCL患者中的57%至少接受一次BTKi治疗。另外，共有105例患者接受≥一种类型的BTKi；共有35例患者在后续治疗线中再次接受相同BTKi联合化疗治疗；接受BTKi单药作为一线治疗的患者中，85%的患者年龄≥65岁，25%的患者ECOG评分≥2分。
MCL的母细胞样变体罕见，仅在7%的患者中观察到。与其他亚型相比，母细胞样变体MCL的rwOS较短，中位rwOS分别为26个月（95%CI 20-41%）和75个月（95%CI 72-80%）（P＜0.0001）（图3A）。同样，存在del17p/TP53突变的患者与其他患者相比也具有更差的rwOS，中位rwOS分别为42个月（95%CI 31-55%）和80个月（95%CI 72-86%）（P＜0.0001）（图3B）。进一步分析显示，del17p/TP53突变患者较仅FISH分析显示del17p与仅NGS显示TP53突变的患者相比，临床结局无差异（图4）。此外，存在del17p/TP53突变和囊胚样变体MCL的中位rwOS非常短，为16个月，而无del17p/TP53突变的囊胚样变体MCL为35个月（P= 0.01）（图5）。
图3：A）伴或不伴17p/TP53缺失突变患者rwOS；B）母细胞样变体和其他亚型患者rwOS
图4：del17p/TP53突变较仅FISH分析显示del17p和仅NGS显示TP53突变的MCL患者临床结局
图5：伴和不伴del17p/TP53突变的母细胞样变体MCL患者的rwOS
BTKi是最常用于治疗MCL的靶向药物，该研究中接受伊布替尼、Acalabrutinib或泽布替尼患者的基线特征和开始BTKi治疗时的特征见表2。在开始治疗时接受BTKi的患者中位年龄为72岁，114例患者既往接受过ASCT。从患者诊断日期至开始BTKi治疗的中位时间为19个月。当不考虑治疗线数的分析整个队列时，患者的中位TTNT为13个月，中位随访35个月后，开始BTKi治疗的中位rwOS为23个月。根据既往治疗线进行分层后，BTKi用作一线、二线和≥三线治疗的患者的中位TTNT分别为17个月、13个月和9个月；中位rwOS分别为35个月、24个月和18个月。
表2：接受BTKi治疗的1076例MCL患者的特征
该项MCL患者的真实世界研究显示，BR是MCL最首选的一线化学免疫治疗方案；BTKi是首选的靶向药物治疗，超过一半的患者是在首次复发后使用。另外，del17p/TP53突变和母细胞样变体MCL与较短的rwOS相关。在一线较后续治疗中使用BTKi的患者具有更长的OS，且在del17p/TP53突变的亚组中仍是如此；因此，该研究数据支持在无法耐受强化一线化学免疫治疗的虚弱MCL患者中使用BTKi。
参考文献
Mayur Narkhede , Gaurav Goyal , Lauren Shea,et al. Real-World Treatment Patterns and Outcomes of Mantle Cell Lymphoma. Blood Adv. 2022 May 13;bloodadvances.2022007247. Online ahead of print.
