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肝豆状核变性又称威尔逊病(WD), 是一种以原发性铜代谢性障碍为特征的常染色体隐性遗传性疾病, 好发于儿童和青少年；其临床表现复杂多样, 急性肝衰竭(ALF)是其少见而极为严重的一种临床类型, 该表现形式起病急骤、进展迅速、病死率极高, 给临床诊断和治疗工作均带来了较大挑战。因此本文对儿童肝豆状核变性急性肝衰竭(WD-ALF)的流行病学、发病机制、临床表现、实验室检查、诊断及治疗等方面进行综述, 为临床工作提供参考。
1流行病学
全世界WD患病率为1/100 000~1/30 000[1]；我国WD患病率数据主要依据安徽3个县的调查结果[2-4], 约为5.87/100 000；目前尚缺乏儿童WD的独立数据；已知4%~36.5%儿童WD可以ALF为首发表现[5-7], 占儿童总ALF的3%[8-9]。儿童WD-ALF发生的平均年龄为13.4~15.5岁, 已报道的最小年龄为4岁女孩[10-11]；一般女孩多于男孩(2.3∶1~4∶1)[10, 12], 部分报道[13-15]提示男孩多于女孩。各个阶段的WD均有可能发生ALF, 多数以首次起病方式出现, 也可见于成功治疗后突然停药的患儿[12]。
2发病机制
WD的致病基因为ATP7B, 该基因变异可导致编码铜转运P型ATP酶功能减退或丧失, 影响铜跨膜转运, 继而导致铜蓝蛋白合成减少和胆道铜排泄障碍, 使过量的铜沉积在肝脏、大脑、肾脏、角膜等组织器官中, 出现相应的临床表现[16]。WD-ALF的发病机制目前尚未完全明确, 通常认为是慢性肝病基础上肝脏急性坏死, 大量的铜从坏死的肝细胞释放到血液循环中, 血中铜显著增加进一步引起肝脏广泛受损所致[17-19]；而血循环中大量铜还可以结合红细胞膜巯基直接损伤红细胞膜, 抑制红细胞多种酶(ATP酶、6-磷酸葡萄糖脱氢酶、糖分解酶等)以及抑制红细胞谷胱甘肽还原酶活性, 减少红细胞谷胱甘肽含量导致红细胞抗氧化能力下降等, 引起血管内溶血的发生[19-20]。
3临床表现
儿童WD-ALF临床表现与其他原因引起的ALF表现类似[12, 21], 起病急骤, 进展迅速, 常在几天或几周内迅速恶化。疾病初期临床表现个体差异大且无特异性, 易被忽略, 包括低热、疲劳乏力、食欲不振、恶心呕吐、腹痛等；后病情迅速进展并出现重症肝炎的典型表现：黄疸进行性加重、凝血显著障碍、腹胀、腹水等[11]。多数WD-ALF患儿伴有不同程度的溶血性贫血, 比例高达58.3%~92%[10, 22]；部分可出现溶血危象, 血红蛋白低至30~40 g/L[23]；溶血性贫血还可加重WD-ALF的黄疸。起病开始时WD-ALF可不伴有肝性脑病, 在数天内快速进展可出现不同程度(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ)的肝性脑病(50%~100%)[10, 22]；一旦出现肝性脑病提示预后差。近40%的WD-ALF患儿可合并快速进展性急性肾衰竭[24]；部分患儿还可并发自发性腹膜炎[25]、出血(如消化道出血、鼻出血)等。WD-ALF多数无WD相关的神经系统症状。
尽管WD-ALF起病突然, 但大部分WD-ALF发生在慢性肝病或肝硬化基础上, 体格检查也可发现慢性肝病表现, 包括肝大、脾大、腹水、双下肢水肿、肝掌、蜘蛛痣等, 部分有颜面皮肤黝黑、皮肤瘀斑、出血点等。
Kayser-Fleischer(K-F)环是铜在角膜后缘弹力层内沉积形成特征性的色素环, 是WD特异性较强的一个体征, 14%~88%(平均40%)儿童WD中可出现K-F环[26], 在儿童WD-ALF中阳性率约为75%[10, 13], 高于其他肝脏表现WD儿童。
4实验室指标特征
4.1 生化检查
WD-ALF生化特征为TBil、DBil、IBil水平均显著上升；转氨酶正常范围或轻度至中度增加, AST水平常高于ALT；肝脏合成功能丧失, 白蛋白水平降低, 凝血功能显著恶化, PT显著延长且不能被维生素K1纠正[12, 22, 26]。成人WD-ALF中ALP水平通常正常或降低, 但在儿童中ALP受骨生长的影响, 其水平随年龄变化而变化, 目前无统一资料显示儿童WD-ALF中ALP的变化范围。Devarbhavi等[14]研究中61例WD-ALF儿童的ALP水平波动于5~421 U/L；Fang等[13]研究显示41例WD-ALF儿童的ALP范围为8~409 U/L；Güngör等[22]研究发现24例WD-ALF儿童的ALP为8~314 U/L, 显著低于该研究中的非WD-ALF组。
WD-ALF伴发溶血时, 血红蛋白可轻度、中度或重度降低, 红细胞代偿性增生加速, 网织红细胞增高, 急性溶血发作时网织红细胞比例可高达30%以上[23]；Coombs试验结果均阴性。因Coombs试验阴性的溶血性贫血在WD-ALF中相对特异, 当ALF合并该类型溶血时, 需高度警惕WD可能。WD溶血通常被认为是血管内溶血, 可出现血中或尿中游离血红蛋白升高[27], 尿液呈茶色或酱油色[10, 28], 尿色改变可能是由于进行性加重的黄疸所致。
铜蓝蛋白是一种含铜的α2糖蛋白, 铜蓝蛋白结合铜是血中铜的主要存在形式, 约占90%；新生儿期铜蓝蛋白水平较低, 随着年龄逐渐升高, 3岁左右达到高峰后下降, 青春期再略有上升；适合检测铜蓝蛋白以诊断WD的最小年龄为1岁。因WD肝脏合成铜蓝蛋白受损, 大多数WD患儿铜蓝蛋白水平＜20 mg/dL[29]。同时铜蓝蛋白还是一种急性期蛋白, 可在炎症、感染等情况下升高。在ALF中无论是WD还是其他病因, 铜蓝蛋白波动均较大, 其水平从低于正常到显著增加均有可能, 已有多项研究[30-32]显示在WD-ALF和非WD-ALF之间, 铜蓝蛋白水平无显著差异, 提示血清铜蓝蛋白水平对WD-ALF诊断的敏感度和特异度均不佳。但在儿童WD-ALF中, Vandriel等[10]包含256例WD-ALF患儿的个体病例数据(individual patient data, IPD)Meta分析中发现, 血清铜蓝蛋白平均水平为11 mg/dL；Devarbhavi等[14]研究中61例WD-ALF患儿铜蓝蛋白平均水平为(10.9±8.6)mg/dL；Güngör等[22]研究中14例WD-ALF儿童的铜蓝蛋白水平为(11.04±4.78)mg/dL, 非WD-ALF儿童铜蓝蛋白水平为(24.86±7.81)mg/dL, 两组存在显著差异, 并建议铜蓝蛋白在儿童ALF中用于鉴别WD和非WD病因的阈值为19.5 mg/dL, 敏感度为81.4%, 特异度为100%。该阈值尚未得到进一步数据的证实。
血清铜包括铜蓝蛋白结合铜和非铜蓝蛋白结合铜。血清铜水平和铜蓝蛋白水平关系密切：WD铜蓝蛋白水平降低, 血清铜水平通常亦降低；WD合并严重肝损伤时血清铜可在正常范围；而WD-ALF肝细胞坏死, 肝细胞内积聚的铜释放入血, 血清铜水平显著升高[16]。血清铜不能反映铜在组织中的水平, 且在不同病因ALF、慢性胆汁淤积和铜中毒时其水平均增加, 因此血清铜在WD诊断中并不可靠[33-34]。
非铜蓝蛋白结合铜在血浆中和白蛋白、氨基酸等分子结合存在, 在高铜亲和力螯合剂存在情况下容易被交换, 也被称为可交换铜。既往非铜蓝蛋白结合铜通过血清铜和铜蓝蛋白计算获得, 受血清铜/铜蓝蛋白水平、测定方法及其他因素等影响, 非铜蓝蛋白结合铜计算值波动较大且可出现负值, 在临床使用受限。
可交换铜测定不依赖于铜蓝蛋白, 是目前新提出的可直接测定非铜蓝蛋白结合铜的一项指标。相对可交换铜(可交换铜/血清铜)在WD的诊断中均可获得较高的特异度和敏感度[34], 但在WD-ALF中尚缺乏研究, 在国内也尚未开展该项检查。
尿铜显著增加是WD-ALF的一个重要特征, 不同研究[10, 13-14, 35]均表明儿童WD-ALF 24 h尿铜水平显著升高。但值得注意的是, 在以大量肝细胞坏死为特征的其他相关肝脏疾病中24 h尿铜也会显著增加, 在WD-ALF和其他病因ALF中可能存在较大范围的重叠。在Güngör等[22]一项包含24例WD-ALF儿童和120例非WD-ALF儿童的研究显示24 h尿铜≥239.5 μg对儿童WD-ALF诊断的特异度为100%, 敏感度为91.7%, 但尚未得到进一步验证和应用。另外WD-ALF有较大可能合并肾功能受损, 尿量减少可影响尿液的收集和尿铜的测定。
青霉胺激发试验在WD诊断中可发挥重要作用, 但D-青霉胺可能导致血清铜水平进一步升高, 故在ALF中不推荐行青霉胺激发试验。
WD肝脏病理特征大多是非特异性的, 包括微泡和大泡性脂肪变性, 出现Mallory小体、糖原化核、门静脉区纤维化, 以及与自身免疫性肝炎相似的炎症浸润伴门静脉区纤维桥接或硬化；典型的肝硬化呈大结节样, 也可混有小结节；罗丹宁、地衣红、红氨酸等染色可显示铜沉积[16]。WD-ALF大多发生在肝硬化的基础上, 其肝脏病理具有肝硬化特征同时伴有肝细胞急性坏死和严重的胆道病变；少部分WD-ALF患者发病时无慢性肝病病理依据, 仅有大面积肝细胞坏死[18]。因WD-ALF凝血显著异常, 肝脏穿刺操作风险高, 急性期临床上一般不行肝穿刺活检, 大多数WD-ALF肝脏标本是在恢复期、肝移植废弃肝或尸体解剖时获得。
目前WD诊断中肝铜含量阈值为≥250 μg/g肝干重, 也有研究[34]提出儿童WD肝铜阈值可以设定为≥75 μg/g肝干重, 目前尚未有足够数据显示儿童WD-ALF肝铜含量的具体范围。Guillaud等[18]一项包括40例儿童及成人WD暴发性肝衰竭或亚急性暴发性肝衰竭的研究显示, 移植废弃肝肝铜含量平均为1500 μg/g肝干重(567~2711 μg/g)。肝铜含量在WD诊断中并不作为首选, 一般在WD不能确诊时才考虑测定。
目前WD中已报道900多种ATP7B基因致病变异类型, 基因变异和临床表型的相关性研究颇多, 但尚未得出统一的结论。关于WD-ALF基因变异特征多来自个案报道, 尚未发现某变异类型较易导致ALF。Okada等[36]一项包含4例WD-ALF和47例不表现为ALF的WD患者的研究根据ATP7B基因变异分成2组：11例属于截短变异(包含2个截短变异, 如无义、插入、缺失或剪切位点变异), 38例属于错义变异(包含1个或2个错义变异), 4例WD-ALF儿童均携带2个截短变异, 占截短变异组总数36.4%(4/11), 显著高于错义变异组(0/38), 提示截短变异较易发生WD-ALF。但在Fang等[13]研究中发现66.7%(24/36)WD-ALF儿童携带2个错义变异, 仅3例携带2个截短变异, 且未发现变异严重程度与预后存在显著相关性。Vandriel等[10]研究结果显示47例WD-ALF儿童仅1例存在1个截短变异和1个缺失变异, 16例携带1个截短或缺失变异, 25例为2个错义变异；纯合变异比例为36%(17/47), 但该研究未分析变异类型与严重程度及预后的关系。
5诊断
WD-ALF进展迅速、预后差, 早期识别、诊断对后续的治疗极为关键。目前表现为ALF的WD尚无单一的快速诊断指标, 也无指标可特异性诊断WD-ALF, 经典的WD评分诊断方法不能简单的用于WD-ALF的诊断：如部分WD-ALF患儿K-F环阴性；血清铜蓝蛋白和24 h尿铜水平可在WD-ALF和非WD-ALF中存在重叠；ALF显著凝血功能障碍限制肝脏病理的获取；ATP7B基因检查耗时过久。Berman等[37]最早发现ALP/TBil＜2和AST/ALT＞4对诊断WD-ALF具有较高敏感度及特异度(96%~100%)。Korman等[32]研究结果显示, ALP/TBil＜4和AST/ALT＞2.2对WD-ALF的敏感度为94%~100%, 特异度为86%~100%, 均提示ALP/TBil下降、AST/ALT增加是WD-ALF的实验室特征之一, 可用于早期、快速诊断WD-ALF。然而上述比值在后续多项儿童WD-ALF研究[10, 22]中并未获得满意结果, 特异度仅为19.5%~71%。Güngö等[22]的研究中提示组合多项实验室检查结果可快速诊断儿童WD-ALF, 采用14个检查指标(血红蛋白、血小板、白蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白、尿酸、DBil、GGT、ALT、AST、TBil、ALP、AST/ALT、ALP/TBil)计算获得的变量值≥4.5时, 敏感度和特异度为88.9%和87.9%；采用6个检查指标(血红蛋白、尿酸、ALT、AST、ALP、AST/ALT)计算获得的变量值≥2.5时, 敏感度和特异度为87.5%和86.7%。但上述方法尚未得到进一步验证。
儿童ALF出现WD-ALF典型的临床和生化特征时, 较易诊断, 尤其是ALF以Coombs试验阴性的溶血性贫血起病或合并该类型贫血、K-F环阳性时, 需首先考虑WD诊断。但不典型的病例或WD合并其他肝损伤因素时, 诊断相对困难, 特别需要与自身免疫性肝炎以ALF起病相鉴别。对所有不明原因的儿童ALF均应警惕WD-ALF可能, 需进行系统检查和评估, 力求通过家族史、发病年龄、临床特征、实验室检查、铜代谢检查等进行综合判断, 并建议完善ATP7B基因检测, 必要时行肝组织检查。
6治疗
既往认为WD-ALF预后差, 若不行紧急肝移植, 病死率可达95%~100%[38]。肝移植是目前治疗严重WD-ALF较为公认的方法, WD肝移植存活率在80%~90%以上, WD-ALF占所有ALF肝移植的6%~12%[39]。因此临床一旦怀疑WD-ALF时建议转诊至具备肝移植条件的肝病中心。与其他病因儿童ALF相似, 多项研究[10, 17]均已提示国际标准化比值(INR)延长、肝性脑病、肾衰竭是儿童WD-ALF预后不佳因素。Tian等[25]研究还指出自发性腹膜炎亦是WD-ALF预后不佳指标。Dhawan等[5]在2005年提出的New Wilson Index(NWI)是目前较为常用的儿童WD预后评分系统(包含TBil、AST、INR、白细胞、血清白蛋白5个变量), 当NWI≥11时提示死亡可能性大, 建议肝移植。但后续有研究[17]报道, 即使NWI≥11, WD-ALF也可通过内科治疗获得缓解。2019年印度学者Alam等[40]在66例儿童失代偿性WD(包括36例慢加急性肝衰竭WD)的研究中发现AARC-ACLF和CLIF-SOFA评分均与失代偿性WD死亡预后显著相关, 但尚未得到更多病例的验证和支持。原应用于儿童ALF预后的LIU和aLIU评分系统, 应用于慢性失代偿肝硬化的Child-Pugh、MELD/PELD评分系统在儿童WD-ALF预后中均未能达到较好的特异度和敏感度[13]。2020年韩国学者Lee等[41]提出了儿童ALF预后的动态评分方法(pediatric ALF-delta score), 但尚未在儿童WD-ALF中进行验证。对儿童WD-ALF预后评估方法仍需进一步的研究。
既往认为血液净化是WD-ALF行肝移植前的临时过渡, 为WD-ALF肝移植争取时间, 然而随着重症监护临床水平的提高, 世界各地陆续出现WD-ALF采用血液净化和/或铜螯合剂治疗获得存活、恢复而避免肝移植的报道, 总病死率较前显著下降。根据新的病例数最大的儿童WD-ALF IPD Meta分析[10]显示, 儿童WD-ALF自体肝缓解率为11%~31%。2021年Fang等[13]研究显示, 41例WD-ALF儿童中仅3例死亡, 3例行肝移植, 35例均通过内科治疗获得存活。
WD-ALF非肝移植内科治疗包括血液净化和铜螯合剂。血液净化是快速降低血清铜水平较为有效的手段, 包括血浆置换、白蛋白透析联合持续静脉-静脉血液滤过、分子吸附再循环系统[42]等多种方法。已报道使用较多的是血浆置换[10], 相较于其他血液净化方式, 血浆置换不仅将更多的血清铜快速排出体外[43], 还能清除大分子毒素、支持肝脏的合成功能, 且较容易获得和实施。
降低体内铜的常用螯合剂包括D-青霉胺、曲恩汀和2, 3-二巯基-1-丙磺酸等, 其中D-青霉胺最为常用；曲恩汀目前国内尚未能获得。部分WD-ALF也有报道同时联合锌剂口服治疗, 少数WD-ALF也可通过单用螯合剂治疗获得缓解[10, 13]。
目前对于WD-ALF的血液净化、铜螯合剂、锌剂治疗数据均来自回顾性病例研究, 尚缺乏高质量的前瞻性对照研究, 其适用指征、疗效及副作用仍需进一步研究。然而WD-ALF发病率低、病情变化迅速, 病死率高等因素影响, 对其获取高质量的循证数据充满了较大的挑战。但相对于肝移植, WD-ALF的内科治疗手段较容易获得, 是WD-ALF早期重要的治疗策略, 部分WD-ALF可获得非移植存活, 避免肝移植治疗。
7小结
儿童WD-ALF是WD临床上少见的临床表现形式, 进展迅速, 病死率高, 早期诊断及时治疗极为关键。病因不明的儿童ALF均应考虑WD可能, 尤其是伴有Coombs试验阴性的溶血性贫血的ALF需首先考虑WD。目前尚无WD-ALF的单一快速诊断指标, 早期诊断需结合临床特征和实验室检查结果综合评估。血液净化和/或铜螯合剂可使部分WD-ALF获得自体肝缓解, 是WD-ALF早期重要的治疗策略, 同时需对WD-ALF进行积极肝移植动态评估, 必要时需肝移植治疗。
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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.004
方微园, 陆怡. 儿童肝豆状核变性急性肝衰竭的诊断与治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(2): 268-272.
本文编辑：葛俊
公众号编辑：邢翔宇
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