淤胆的治疗(淤胆的治疗方法)

于乐成1, 陈成伟2

1 解放军东部战区总医院/南京中医药大学附属八一医院

2 海军军医大学九〇五医院 临床肝病研究中心

胆汁淤积性肝病（CSLD）是临床上常见的一大类肝病，是指由肝内外各种原因所致的胆汁形成、分泌和（或）排泄障碍，使胆汁流不能正常流入肠道而淤积于肝胆系统，并有胆汁成分进入血液的病理状态。早期常表现为血清ALP和GGT升高而无明显症状，病情进展可出现高胆红素血症和结合胆红素占比升高，临床上可有皮肤瘙痒、大便色浅、尿色加深、黄疸等；严重时可进展为胆汁性肝硬化、肝衰竭甚至致死。CSLD分为肝内胆汁淤积（小叶间胆管及以上部位胆管或肝细胞的病变）、肝外胆汁淤积（间隔胆管及以下部位胆道的病变）和可以先后或同时影响肝内外胆道的CSLD［如原发性硬化性胆管炎（PSC）］。肝外胆道机械性梗阻引起的胆汁淤积多属外科情况，此处不作讨论。肝内CSLD病因和发病机制复杂，病理改变多样，治疗应答不等，临床进程和结局各异，是肝病内科医师关注的一大议题。本期特邀相关专家分别就CSLD的“上升”病理生理学模式、胆汁淤积导致肝纤维化的机制及其阻断策略、肠肝循环和肠道微生态在CSLD发病和治疗中的作用、药物性胆汁淤积（DRIC）的发病机制和诊疗问题、肝衰竭时胆汁淤积的发生机制及处置对策、CSLD的治疗靶点和药物研发进展等方面进行重点介绍与讨论。

1 关于CSLD的“上升”病理生理学模式

单次肝活组织检查提供的是疾病某个阶段的横断面病理学改变。这种横断面的肝组织病理学改变随病因、发病机制、严重程度、病程长短的不同而具有多样性。例如药物、酒精、化学毒物、病毒和细菌等感染、妊娠期肝内胆汁淤积症常可引起急性肝内胆汁淤积，病理上可表现为急性单纯性胆汁淤积、淤胆性肝炎、混合性肝炎、 细胆管胆汁淤积、胆管消失综合征等。而原发性胆汁性胆管炎（PBC）、PSC、重叠综合征、IgG4相关自身免疫性胆管炎等自身免疫性肝病，非酒精性脂肪性肝病，药物、酒精及毒物的慢性中毒，或进行性家族性肝内胆汁淤积症等遗传代谢性肝病，易引起相应的慢性胆汁淤积性改变。

从胆汁淤积的起病和进程看，随着时间的变化，PBC和PSC等自身免疫性肝病在解剖结构上可呈现自下而上的渐进性发展，近年有学者将这种情况称为CSLD的“上升”病理学模式。该理论认为，早期或原发病灶通常位于“下游”胆管，主要致病机制可能为免疫介导的胆管坏死性炎性损伤。而当发生胆汁淤积后，胆汁酸（特别是疏水性胆汁酸）介导的毒性作用将导致“上游”胆管和肝实质的损伤。根据这一理论，胆汁的毒性作用是CSLD进展期间特别重要的致病机制之一。在不同的疾病阶段，PBC和PSC的侵袭部位和发病机制可以存在不同，因此有必要针对PBC和PSC不同分期发病机制的差异而选用不同的治疗药物，以便提高用药的针对性和合理性，并为新药的研发指示方向。

当然，并非所有的CSLD都存在这种典型的“上升”病理学模式，例如病毒感染或脓毒症相关的肝细胞性胆汁淤积，某些药物因竞争性抑制胆盐输出泵等转运蛋白而引起的胆汁淤积，以及进行性家族性肝内胆汁淤积症和良性复发性肝内胆汁淤积等遗传相关的CSLD。

2 胆汁淤积导致肝纤维化的机制及处置对策

慢性胆汁淤积可导致胆汁性肝纤维化甚至胆汁性肝硬化。相对于非胆汁淤积性肝病而言，胆汁淤积性肝纤维化和肝硬化的进程较快，且多伴有胆管异常增殖和胆管周围纤维化等病理形态学特点。例如PBC和PSC以持续性胆汁淤积和慢性炎性胆管损伤为特点，导致汇管区胆管周围纤维化，并逐步扩展至肝实质。

阐明胆汁淤积引起肝纤维化的机制，有助于更好地治疗CSLD。除了相关病因所致的原发性胆管和肝组织炎症的刺激外，CSLD肝纤维化的发生机制主要有3个突出环节，即疏水性胆汁酸等有害物质的毒性作用、胆管异常增殖反应的发生和肌成纤维细胞（myofibroblast，MFB）的活化及增殖。首先，疏水性胆汁酸等毒性物质的蓄积是引起肝纤维化的关键始动因素之一，并贯穿整个病程。疏水性胆汁酸的蓄积可通过多种机制（图1）引起胆管上皮细胞和肝细胞损伤，诱发汇管区乃至肝实质的炎症反应，进而诱导肝纤维化。其次，胆管反应既是继发于胆汁酸等毒性物质的刺激，也是MFB活化和增殖的助推因素。胆汁淤积可诱发4种类型的胆管反应，其范围可由汇管区扩展至门静脉周围和肝实质。临床上最为常见的是Ⅱ型胆管反应，表现为汇管区不典型、不规则和缺乏胆汁排泄功能的胆管异常增殖反应。胆管反应细胞具有神经内分泌表型，能够表达多种细胞因子、化学因子及相关受体，从而刺激和增强MFB的成纤维活性。再者，MFB的活化、增殖及分泌大量胶原纤维等细胞外基质是胆汁性肝纤维化发生机制的中心环节。MFB的前体细胞具有多源性，包括肝星状细胞等。MFB的活性受到转化生长因子β、血小板源性生长因子以及表皮生长因子等组成的细胞因子网络的复杂调控。

值得注意的是，胆汁淤积可导致肝纤维化，而病变胆管周围的纤维化扩展至其他胆管周围以及汇管区周围肝窦系统时，又可进一步加重胆汁淤积。其机制可能包括：（1）胆管周围纤维化进一步妨碍胆汁的分泌和排泄；（2）肝窦周围纤维化可导致局部肝组织微循环障碍，供血供氧减少，继而加重局部肝细胞和胆管细胞的损伤及功能障碍。

阻断胆汁淤积性肝纤维化的进展，需要从消除胆汁淤积的病因、减少胆汁酸的合成、促进胆汁的排泄、降低疏水性胆汁酸的浓度、减少胆汁酸经肠道的再吸收、抑制MFB的增殖和活性等多个层面入手。详见本期“胆汁淤积导致肝纤维化的机制及其阻断策略”。

3 肠肝循环、肠道微生态与CSLD

如上所述，鉴于胆汁酸特别是疏水性胆汁酸的毒性作用是胆汁淤积性肝损伤的重要发病机制之一，因此胆汁酸的代谢过程、肠肝循环及其影响因素就成为探讨CSLD发病机制及防治策略的重要考量因素。

胆汁酸是肝细胞对胆固醇代谢的终产物。肝细胞合成的初级胆汁酸包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸的结合物。初级胆汁酸在肠管中受肠道微生物群的作用，生成次级胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸及其在肝脏中生成的结合物。约95%的胆汁酸在小肠末段被重吸收，通过门静脉系统进入肝细胞，重新结合并分泌到胆汁中，从而完成胆汁酸的肠肝循环过程。

胆汁酸肠肝循环障碍在某些CSLD的发病机制中可能具有重要地位。这种障碍可发生于其环路的一个或多个环节（图1）。其中，肠道微生物群和胆汁酸肠肝循环之间的相互影响及其在CSLD发病过程中的作用是近年来关注的一大热点。肠道微生物群主要由人体胃肠道中约1014个细菌组成，其在人体代谢、免疫、营养、内环境稳态维持以及疾病发生发展等方面的作用倍受关注。肠道微生物群可影响肠道信号传导和肠肝循环过程，参与包括CSLD在内的多种肝脏疾病的发生与发展。

胆汁酸与肠道微生物群之间的相互作用是双向的。一方面，胆汁酸通过帮助消化脂质食物、抑制或杀灭某些病原菌等机制而影响肠道菌群的组成；另一方面，肠道菌群也可通过促进初级胆汁酸转变为次级胆汁酸，增加胆汁酸池的亲水性，通过FXR-成纤维细胞生长因子（FGF）15/19反馈机制调节胆汁酸合成而影响胆汁酸池的组成。此外，肝硬化和肝衰竭、肠道手术、炎症性肠病、饮酒、饮食习惯、抗菌药物等的应用，均可影响肠道菌群和胆汁酸的肠肝循环过程，进而影响CSLD的发生发展。

分析患者肠道微生物群的构成及其动态变化，阐明肠道微生物群与胆汁淤积，以及与肝脏、胆道和肠道免疫的相随、相生、相克关系，必将有助于通过肠道微生物群的特点和变化加深对CSLD等疾病的认识，尝试进行合理的“扶正”疗法（例如健康人粪便微生物群移植或口服益生菌）和（或）“祛邪”疗法（例如选用合适的抗生素以除去某些有害菌群），从而为CSLD的预防和治疗提供新的思路和手段。

4 关于DRIC的发病机制和诊疗问题

DRIC主要包括胆汁淤积型药物性肝损伤（DILI）和胆汁淤积/肝细胞损伤混合型DILI。此外，即使根据生化诊断标准属于典型的肝细胞损伤型DILI的患者，或肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞征等肝血管损伤型DILI患者，在病情较重时，特别是出现药物性肝衰竭时，也可伴有不同程度的胆汁淤积。

可引起DRIC的药物众多，每种药物引起胆汁淤积的机制各有不同。总体上，DRIC的危险因素与发病机制涉及宿主的药物代谢通路和免疫相关的遗传多态性、药物本身的理化性质、宿主的体质状态（包括年龄、性别和基础疾病等）以及某些环境因素等。

目前DRIC的诊断标准，建议参考中国《药物性肝损伤诊治指南》推荐的胆汁淤积型DILI和混合型DILI的诊断标准，并通过RUCAM量表评估药物与胆汁淤积的因果关系。对DRIC应特别注重鉴别诊断，充分排除其他可引起胆汁淤积的病因。对DRIC诊断标准的优化探讨，包括但不限于对RUCAM量表要素和评分规则的优化研究，对ALP和GGT等生化诊断标准的优化调整，以及提高生化诊断标准与病理诊断标准的一致性等，这些均是今后值得关注和探索的问题。

与其他类型DILI的治疗原则相似，DRIC的治疗也应遵守以下原则：（1）及时停用导致胆汁淤积的药物；（2）避免再次应用此类药物；（3）权衡停药后原发病进展和继续用药导致DRIC加重两种风险之间的平衡；（4）适当应用保肝利胆抗炎药物或其他挽救肝功能的治疗。

关于DRIC的停药标准，目前并无统一规定。笔者试建议满足以下任一条件应考虑立即停药：（1）血清ALP或GGT＞5倍正常值上限（ULN）；（2）ALP或GGT＞3×ULN持续≥2周；（3）ALP或GGT＞2×ULN且TBil＞2×ULN；（4）ALP或GGT＞2×ULN，伴发热、严重皮疹、明显瘙痒、大便色浅、睡眠不安，特别是当嗜酸性粒细胞增多＞5％，有发展为药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状综合征的趋势时。这些标准的实用性有待在临床实践中加以验证和优化调整。

5 关于肝衰竭时胆汁淤积的发生机制及处置对策

此处谈论的肝衰竭是指除传统的胆汁淤积性肝衰竭和胆汁淤积性肝硬化失代偿期以外的急性/亚急性肝衰竭、慢加急性/亚急性肝衰竭以及慢性肝衰竭。虽然这些肝衰竭并非由导致胆汁淤积的病因及胆汁淤积本身直接引起，但往往也伴有相当程度的胆汁淤积表现。不同病因在导致肝损伤直至肝衰竭的过程中，引起胆汁淤积的具体机制可能存在差异，但仍可从特定的角度总结出一些共同的胆汁淤积发病机制。这些机制包括：（1）大量肝细胞损伤和破坏，对胆汁酸和胆红素的代谢能力严重减弱甚至丧失，这是最重要的根本性机制；（2）肝组织结构塌陷和（或）严重肝纤维化对胆道树结构的破坏；（3）肝细胞和肝组织炎症水肿对毛细胆管和细胆管的压迫，以及由此带来的局部微循环障碍；（4）营养和能量支持不足，引起包括胆汁酸代谢在内的各种新陈代谢的异常；（5）低白蛋白血症既妨碍胆红素的代谢，也是导致全身水肿（包括肝脏等内脏器官水肿）的重要机制，并因此间接影响胆汁酸的分泌和排泄；（6）肠道菌群的改变使得胆汁酸在肠道的代谢异常，肠肝循环异常；（7）继发严重感染可引起胆汁淤积或加重其病情；（8）某些治疗药物可能会引起胆汁淤积或促其进展。因此，肝衰竭时胆汁淤积的处理应当立足于积极消除病因，控制感染，纠正低蛋白血症，合理的营养和能量支持治疗，减轻肝组织炎症水肿，减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，改善肠道菌群，降低疏水性胆汁酸的浓度从而控制其毒性作用，必要时进行血液净化治疗或最终进行肝移植。

6 关于CSLD的治疗靶点和药物研发进展

及时控制病因和通过药物治疗缓解或阻断胆汁淤积及相关病变是绝大多数CSLD患者的主要治疗手段。急性肝内CSLD，特别是病毒等感染以及药物、酒精和毒物等引起的急性CSLD，在病因得到控制后多能较为顺利的恢复；若辅以利胆退黄和保肝抗炎等药物，恢复可能更快。而PBC和PSC等自身免疫性CSLD，以及各种遗传代谢性CSLD，病因很难根本控制，主要通过应用药物缓解胆汁淤积，从而延缓或控制疾病进展。

由于发病机制和疾病阶段的不同，目前临床常用的治疗胆汁淤积的药物包括熊去氧胆酸（UDCA）、腺苷蛋氨酸、考来烯胺、糖皮质激素等，对不同患者的疗效不一。这些药物使用时机、剂量和用法等对疗效也有影响。例如UDCA对于PBC患者的疗效相对肯定，而对PSC的疗效则有争议。对PBC而言，UDCA越早应用（在疾病第1期和2期时）可能效果越好；常用剂量为13~15 mg·kg-1·d-1，但临床经验显示增量至20 mg·kg-1·d-1对某些患者可能会取得更好的疗效，而对另一些患者则否。所以，在参考相关诊治指南的基础上，很有必要进行灵活的个性化处理，以便更好地发挥现有药物的疗效。

由于很多CSLD患者对UDCA等常用药物的疗效欠佳或无效，因此医药界不断探索新的CSLD治疗药物，特别是从参与胆汁酸稳态调节机制的受体或信号分子中寻找新的治疗靶点。比较有前景的新药如下。

（1）FXR激动剂：典型代表是奥贝胆酸（OCA）。 OCA能通过活化FXR激活一系列信号网络，从而抑制胆固醇7-α-羟化酶（CYP7A1）的合成，下调胆汁酸的合成，还可增加胆汁酸的清除和减少其再吸收。临床研究显示，OCA可显著改善PBC和PSC患者的血清ALP和GGT等生化指标。但OCA的安全性也值得重视，例如可引起瘙痒并因之需要停药。此外，2018年美国肝病学会年会报告，自2016年批准OCA用于治疗PBC以来，美国食品药品监督管理局收到报告，在应用OCA治疗的患者中有19例死亡、11例严重肝损伤，这些患者多有OCA超常规剂量应用史。此外，OCA对脂质代谢也有一定的影响。

（2）过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：PPAR活化后可通过刺激MRP3而促进胆汁酸排泄，也能调节CYP3A4的转录以对胆汁酸进行解毒。苯扎贝特等贝特类药物是常用的PPARα激动剂，有证据显示其与UDCA联用能更好地改善一部分PBC患者的生化应答。Seladelpar（MBX-8025）是一种选择性PPARδ激动剂。Jones等研究显示，Seladelpar对于UDCA治疗无应答的患者有一定疗效，但剂量过大时可引起氨基转移酶水平升高。

（3）孕烷X受体（PXR）激动剂：PXR激动剂可通过调节CYP3A4等表达而发挥对胆汁酸的解毒作用。利福平就是一种PXR，对某些UDCA难治性CSLD可能有效。利福平还可能具有阿片拮抗活性，从而具有止痒效果。但由于利福平同时也可能具有肝毒性等不良反应，因此在临床上一般不轻易应用，仅在其他药物治疗无效时试用。

（4）其他药物：维生素D受体配体在治疗自身免疫性胆汁淤积性疾病方面也具有潜在的吸引力。FGF 19衍生物NGM282可能有抑制胆汁酸合成的作用。24-去甲去氧胆酸缺乏亚甲基基团，因而可被胆管细胞吸收并产生重碳酸盐，从而为肝细胞和胆管细胞创造一个相对亲水的毒性较小的环境，保护胆管细胞和肝细胞免受胆汁酸的毒性，并具有抗炎和抗纤维化的潜在活性，其疗效有待临床验证。利妥昔单抗、乌司他单抗和英夫利昔单抗等免疫抑制剂，经小样本研究未能发现对PBC或PSC等疾病有效，目前不推荐应用。

7 总结和展望

本期的CSLD专题重点关注了6个方面的内容。其一是以PBC和PSC为代表的CSLD的“上升”病理生理学模式，认为这些疾病的病理改变呈现随时间变化的、自下而上的渐进性发展，初始“下游”的原发病变可通过胆汁淤积引起“上游”胆管和肝实质的损伤，继而进一步加重胆汁淤积和引起肝脏病变。在不同的病变阶段采取有针对性的治疗措施可能会取得更好的治疗效果。其二是讨论了胆汁淤积引起肝纤维化的机制，强调除了原发病因以外，疏水性胆汁酸的毒性作用、胆管异常增殖反应和MFB的活化及增殖是引起肝纤维化的3个重要环节，同时也是治疗策略的考量因素。其三是阐述了胆汁淤积与肠肝循环和肠道微生物群之间的双向影响，提出调节和纠正肠道微生物群是CSLD的治疗措施之一。其四是讨论了DRIC的发病机制和诊疗问题，并尝试提出了DRIC时需要立即停用伤肝药物的建议标准。其五是指出肝衰竭时常伴有程度不等的胆汁淤积，并分析了其不同于一般CSLD的发生机制和治疗策略。其六是分析了CSLD的药物治疗现状及基于新靶点的药物研发进展。这些新认识一方面揭开了CSLD发病机制和病理演变过程的诸多神秘面纱，为CSLD的精准诊治提供了更多层面和更为有效的抓手；另一方面也反映了许多问题依然悬而未决，亟需未来继续加强研究。

引证本文：于乐成, 陈成伟. 胆汁淤积性肝病的诊治现状及研究方向[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(2): 241-246.

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本文编辑：邢翔宇

微信编辑：邢翔宇