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NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性。
目前，基于NK细胞的肿瘤免疫疗法逐渐被挖掘出来。一张图鉴，从NK细胞发育到NK细胞治疗，纵览全局。
撰文：曼话
来源：医药魔方pro● ● ●
NK细胞全称自然杀伤细胞（Natural Killer Cell），具有细胞毒性和免疫调节双重功能。NK细胞源自骨髓造血干细胞，通过识别自体MHC I分子的训练后获得区分“敌我”的能力。Cell杂志发表了一篇关于NK细胞的SnapShot，用一张图总结了NK细胞的发育、定位、功能以及相关疗法。
1 NK细胞的发育
来源：Cell
在小鼠中，共同淋巴样祖细胞（common lymphoid progenitor, CLP）产生共同ILC前体（common ILC precursor, CILCP）。而CILCP可产生NK细胞、辅助样ILCs。从CILCP开始，NK细胞的发育至少包含5个其它阶段：NK祖细胞（NKP）、refined-NKP（rNKP）、CD27+CD11b−NK、CD27+CD11b+NK和 CD27−CD11b+ NK。
NKP的维持和发展需要转录因子T-bet、Id2和Nfil3。rNKP阶段需要CD122的表达。未成熟CD27+CD11b−NK细胞表达激活受体NK1.1、NKG2D和NKp46，它们进一步分化为CD27+CD11b+NK 细胞，并表达S1P5，使其能够从骨髓向外周转移。成熟的 CD27−CD11b+ NK 细胞通过抑制性细胞表面受体 KLRG1 的表达而终止分化。
在人类中，一种接近CLPs并能产生所有ILCs亚群的多能祖细胞已被发现。从CLP发育出ILC-restricted CILCP后，后者会再发育出NK-restricted NKP。NKs的特点是表达CD122、丢失CD34和CD127。进一步分化成功能性NK细胞需要T-bet和Eomes的表达。
CD56的表达可以将NK细胞分为两个亚群：CD56dim和CD56bright。其中，CD56- NK细胞具有细胞溶解作用，CD56-和CD56+两个亚群都能产生细胞因子。两个亚群也都会表达激活性表面受体NKp4和NKp80。有研究曾提出，CD56+ NK细胞通过表达CD16、PEN5和CD57可分化为CD56- NK细胞。
2 NK细胞的定位
来源：Cell
Björkström等在2016年的一篇文章中指出，NK细胞存在于大多数器官(骨髓、肺、淋巴结、外周血、脾脏和肝脏)[1]。其它一些研究显示，NK细胞也存在于肠道、皮肤、膀胱、扁桃体、子宫、胸腺、肾脏、胰腺、脂肪组织，甚至小鼠大脑。
3 NK细胞的功能
来源：Cell
大多数NK细胞具有细胞毒性，它们产生含大量分子（在人类中包括穿孔蛋白、颗粒酶、颗粒溶素）的裂解颗粒，这些分子可诱导靶细胞死亡。
NK细胞也会表达多种肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）超家族成员，如FASL、TRAIL，这些分子可通过结合它们相应的受体（FAS或TRAILR）诱导靶细胞细胞凋亡。
NK细胞还可产生一系列细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-10）、生长因子（GM-CSF）、趋化因子（CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）。
NK细胞还能通过与树突状细胞、巨噬细胞和T细胞相互作用来形成免疫应答。
细胞表面抑制性和激活受体之间的动态平衡保证了NK细胞效应功能的调节。这些抑制性受体，如人类中的KIRs（killer-cell immunoglobulin receptors）和小鼠中的Ly49的抑制性亚型以及同时存在于两个物种中的CD94/NKG2A异二聚体，可识别各种形式的主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子。因此，靶细胞上MHC-I分子的减少或缺失可降低源于NK细胞的抑制性信号的强度，因此促进NK细胞的激活。
激活性受体（如Ly49和KIRs的激活亚型、信号淋巴细胞激活分子相关受体、NKG2D）和天然细胞毒性受体（如人类中的NKp30、NKp44以及在人类和小鼠中都存在的NKp46）的参与也会导致NK细胞的激活。
NK细胞还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。ADCC，指抗体的Fab段结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位，其 Fc 段与NK细胞、巨噬细胞等杀伤细胞表面的 FcR 结合，介导杀伤细胞直接作用于靶细胞。
4 NK细胞疗法
来源：Cell
许多策略已被开发以利用NK细胞的抗肿瘤特性，如：
细胞因子：已知可促进NK细胞活性的IL-2和IL-15正在被调查，但免疫反应的加剧是一个安全问题。
活化的NK细胞：来自健康捐赠者的NK细胞在体外通过IL-2和IL-15进行刺激，然后回输到癌症患者血液中。该策略能够利用供体KIR与患者人白细胞抗原（HLA）的不匹配，降低NK细胞功能的抑制，促进其抗肿瘤活性。
基因改造NK细胞：基因改造后可表达CD19、CD20受体（作用是靶向B细胞淋巴瘤），IL-2、IL-15（作用是增强NK细胞的生存）或NKG2D（作用是改善肿瘤识别和裂解）的自体或HLA错配嵌合抗原受体（CAR）NK细胞正在临床试验中进行测试。
单抗：靶向肿瘤相关抗原的治疗性抗体（如rituximab、cetuximab）可通过NK细胞诱导ADCC。此外，直接靶向NK细胞抑制性受体的抗体，如靶向NKG2A的monalizumab可增强NK细胞反应。NK细胞检查点的其它调节分子目前也正在开发中。
NK细胞衔接器：同时靶向肿瘤抗原（如CD19、CD20或EGFR）、NKp46和CD16的多功能抗体将肿瘤细胞和NK细胞聚集在一起，从而触发NK细胞对肿瘤细胞的破坏和细胞因子的分泌。
主要参考文献
[1]Niklas K. Björkström et al. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues.Nature Reviews Immunology (2016).
参考资料：
1# SnapShot: Natural Killer Cells（来源：Cell）
2# Individuals Expressing FcγRIIIA-158 V/Vand V/F Show Increased NK Cell Surface Expression of FcgRIIIA (CD16), Rituximab Binding, and Demonstrate Higher Levels of ADCC Activity in Response to Rituximab.（来源：blood）
3# 固有淋巴细胞研究进展（来源：中华微生物学和免疫学杂志）
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