正文

肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）是一种少见的常染色体显性遗传自身炎症性疾病，是12号染色体上肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体超家族成员1A（TNFRSF1A）种系杂合性变异所致，多以周期性发热为主要临床表现，可伴有肌痛、关节痛、皮疹、腹痛、急性结膜炎、眶周水肿、淋巴结肿大、肝脾肿大、胸痛和头痛等症状，特异性较低，与常见的非感染性发热尤其是自身免疫性疾病引起的发热难以鉴别。

患者男，22岁，主因“反复发热、咳嗽、咳痰21年，再发12 d”于2020年12月7日入院。患者21年前（月龄约6个月）因“阑尾炎”于当地医院行阑尾切除术，术后出现发热，具体诊疗经过不详。后上述症状无明显诱因间断出现，约1~2次/年，体温最高40 ℃，咳嗽、咳痰，伴胸痛，无寒战、盗汗，无消瘦、胸闷，无咯血、皮疹等，给予抗感染、退热等对症治疗后症状可缓解，未系统诊治。12 d前再次出现发热，体温最高40.2 ℃，咳嗽、咳痰，伴肌肉酸痛、胸痛、咽喉痛、乏力、食欲下降、一过性皮疹，胸痛主要位于右侧下胸部，深呼吸时加重，皮疹于体温升至40 ℃时出现，位于前胸或上肢，热退疹消。就诊于当地医院，行血常规示：白细胞 12.26×10^{9/L，淋巴细胞绝对数1.7×109/L，中性粒细胞绝对数9.75×109/L，超敏C反应蛋白157 mg/L，降钙素原0.170 μg/L；痰抗酸杆菌阴性；痰细菌为口腔正常菌群。血T-SPOT及结核抗体均阴性。胸部CT平扫示：双肺炎症及纤维灶。右肺下叶微结节。双侧胸膜局部增厚。真菌涂片可见真菌孢子，未见假菌丝，真菌葡聚糖检测为367.0 ng/L，完善支气管镜检查，并送肺泡灌洗液二代测序未发现真菌，可见较多序列（具体不详）。GM试验及乳胶凝集试验均阴性，因证据不足，未予抗真菌药物治疗；先后给予“左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、多西环素、甲泼尼龙”抗菌及退热补液，疗效较差。患者自发病以来，神志清楚，精神可，饮食一般，睡眠可，大小便无异常，体重无明显变化。患者6年前因咳嗽、咳痰、发热就诊于我院，确诊为“肺结核”，抗结核治疗后遵医嘱停药。患者父母及姐姐均体健，祖父母及外祖父母均无类似症状。}

入院后辅助检查：糖类抗原125为70.67 U/ml，IL-6为122.1 ng/L；ESR为73 mm/1 h；白蛋白为32.1 g/L，谷氨酰氨基转移酶为93 U/L；血白细胞计数17.1×10^{9/L，血小板计数552×109/L。超敏C反应蛋白为168.88 mg/L；淋巴细胞亚群绝对计数：CD19+B淋巴细胞%为23.74%，CD56+NK细胞%为6.73%，CD3+CD8+淋巴细胞计数335.11个/μl，CD3+CD4+淋巴细胞计数678.32个/μl，CD56+NK细胞计数115.48个/μl；血培养（需氧+厌氧）、铁蛋白测定、抗链球菌溶血素O全定量测定、免疫五项、自身抗体14项、人类白细胞抗原HLA-B27测定、类风湿两项、分枝杆菌菌种鉴定+结核菌耐药基因、结核分枝杆菌T细胞检测、（痰）真菌培养及鉴定+药敏试验、血管炎免疫4项、九项呼吸道病原抗体测定、糖化血红蛋白、甲状腺功能、乙肝表面抗原、丙肝病毒抗体、梅毒抗体、人体免疫缺陷病毒抗体、新型冠状病毒抗体、电解质、肾功能、血糖、尿粪便常规均未见明显异常。心电图：窦性心动过速，心律119次/min。心脏+肝胆胰脾+双侧胸腔彩超示：心包积液。肝血管瘤。胸部+腹部CT（图1, 2, 3, 4）：（1）考虑双肺炎性病变；（2）少量心包积液；（3）阑尾切除术后。双侧颈部+腋窝+腹股沟淋巴结彩超示：右侧颈部淋巴结可见。}

图1 胸部CT（2018-04-01）肺窗示双肺下叶少许条索状影

图2 胸部CT（2018-04-12）纵隔窗也可见少许病灶

图3 胸部CT（2018-12-08）肺窗双肺下叶少许条索状影

图4 胸部CT（2018-12-08）纵隔窗少许病灶

治疗经过：考虑患者有手术病史，行腹部CT排除腹部异物后，给予左氧氟沙星（0.6 g，1次/d）、头孢哌酮舒巴坦（3 g，1次/12 h）抗感染，给予胸腺肽肠溶片（20 mg，3次/d）增强免疫力等治疗1周后患者症状渐好转。诊断结核证据不充分，经风湿免疫科医师会诊考虑不除外结缔组织病，后行腹部彩超、HLA-B27、ASO、RF、抗CCP抗体等相关检查均阴性，结缔组织病诊断证据不足。查阅相关资料后建议患者及其父母行分子遗传学检查。

某公司外显子分子遗传学检验报告：TNFRSF1A序列变异，位于外显子2：c.175T>C，p.Cys59Arg；其父母均未发现变异。

诊断：肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（TRAPS）。

讨论

1982年首例TRAPS家族病例报道来自在爱尔兰，此家族3代16个人中患有此病^{［1］，此后陆续在世界各地均有报道，多数来自北欧，目前已超过200例，亚洲病例较少，大多数来自日本，1例来自中国台湾且未查到相关基因变异［2］。中国大陆3例，其中2例为家系报道［3, 4］，另外1例祖孙3人均患有此病［5］。发病地区差异考虑与检验技术发展水平以及对疾病的认识程度有关。虽然TRAPS为常染色体显性遗传疾病，本文报道病例为新生基因变异，但并不是首例被报道的散发病例。一项158例队列研究报告［6］有家族史的患者不到2/3，其他TRAPS研究中也提到过散发病例。}

1. 病因及临床表现：TRAPS是IL-1分泌失调的炎症病变，因先天性免疫系统失调引起的自身免疫性疾病，情绪压力、月经周期、疲劳、感染、锻炼和疫苗均可诱发。最常见的临床表现为发热、四肢疼痛、腹痛、皮疹、眶周水肿、胸痛、淋巴结炎^{［7］，最严重的并发症是淀粉样变性，可通过监测尿液中蛋白含量判断［8］。TRAPS与TNFRSF1A至少56个不同的突变有关（Infevers数据库）。不同的突变与临床表现及预后也有很大关系：胸痛在T50M变异患者中最常见，R92Q或P46L变异的患者常见头痛但少见皮疹及眶周水肿等。低外显性变异一般不需要生物制剂治疗［9, 10］。}

2. 鉴别诊断：自身炎症性疾病引起的发热较为常见，但因分子检测方法的发展时间较短，基因突变引起的周期性发热报道较少，临床对此类疾病认识尚少。本例患者病程长，周期性发热，合并肺部陈旧性病灶，易出现误诊、漏诊的情况，病原学检查阴性，非特异性炎症指标明显升高，符合单基因突变相关周期性发热急性期表现。

单基因突变的周期性发热常见的还有家族性地中海热（FMF）、吡啉相关周期综合征（CAPS）和甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD），其中FMF与CAPS主要表现为白细胞介素-1（IL-1）调节紊乱，而本病与MKD则表现为细胞内应激紊乱^{［11］。FMF是最常见的遗传性自身炎症性疾病，最显著的特征是反复发作的发热和多浆膜炎，频繁发作会增加淀粉样变风险［12］；CAPS从出生起就表现为发热、疲劳、荨麻疹和眼睛发红，严重者有听力损伤、骨骼畸形、认知障碍和系统性AA淀粉样变性［13］；MKD出生6个月内起病，反复发热3~7 d，严重者需骨髓移植［14］；上述疾病临床表现差异小，易误诊、漏诊，因治疗方法及预后具有差异性，需基因学明确诊断，精准治疗，改善预后［15］。}

3. 治疗：在尚未认识到TRAPS发病机制之时，先后使用过秋水仙碱、甲氨蝶呤、环孢菌素、沙利度胺等药物，疗效不佳。糖皮质激素发作期治疗有效，但通常会形成依赖。随着对本病的认识加深，对发病机制的分子学层面研究的开展，临床应用生物制剂治疗自身炎症性疾病的研究也更具针对性。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂可以显著减轻症状，减少非甾体抗炎药和糖皮质激素的使用，减少发作频率和持续时间，但呈剂量依赖关系。依那西普治疗可能有效预防部分患者的AA淀粉样变性^［16］。

IL-1抑制剂用于依那西普药物无效的TRAPS患者^{［17］。阿那白滞素（Anakinra）在控制临床症状、降低炎症指标及预防疾病复发和并发症均有效［18］。卡那单抗（Canakinumab）用于治疗多种自体炎症疾病包括TRAPS，可有效缓解临床症状及降低血清学指标，并延长发作周期［19］。}

IL-6抑制剂托珠单抗（Tocilizumab）用于治疗对TNF或IL-1抑制剂无效的患者^{［20］，尚无延长发作周期及改善预后方面的报道。}

总之，TRAPS是单基因突变所致自身炎症性疾病，尽管基因层面致病机制的研究取得了重大进展，但该病分子病理生理学仍有待阐明，且尚无专家共识与诊治指南，故临床医生对TRAPS临床特征的认识是诊断关键。结合本病例，提示临床工作中遇到反复发热，热峰较高，发热有明显的间歇期，一般情况较好的儿童、青少年，在排除感染、风湿免疫疾病和肿瘤等常见病因，要考虑TRAPS可能。此外，在临床工作中常见症状与影像表现不符，此时应明确诊断思路，重视病原学、病理学甚至分子生物学层面的诊断，明确的诊断是疾病精准治疗及预后判断的前提。目前多项临床研究的数据证实了生物制剂在控制TRAPS病情的有效性和安全性，并能改善预后，不良反应较少，患者耐受性好，临床可根据患者病情及基因分型灵活选择非甾体类抗炎药、糖皮质激素以及生物制剂。