前一段时间，Dr.Why介绍了避孕套的历史，面对以前的，由山羊膀胱、亚麻鞘或者龟壳做成的避孕套，大家纷纷发出了“这么刺激”的声音。不过说真的，这些奇奇怪怪材质的男性避孕套尚还在“可以想象”的范畴内，而古早时期，女性避孕的方法可就要“奇葩”的多了。

为了不怀孕，女性们尝试过的方法包括但不限于用蜂蜜、鳄鱼粪便或用醋和柠檬汁泡过的海绵擦拭阴道，服用干海狸睾丸磨成的粉末，甚至将刻成六面体、覆盖有草皮的木块放到子宫颈附近，阻止精子进入子宫。（嘶......好痛......）

而这些荒诞的避孕方法在“激素”出现后得以终止。

1905年6月，英国伦敦大学学院生理学教授Ernest Starling首次使用并且定义了“激素”这个词语，他认为激素是一种存在于血液中，在一个细胞到另一个细胞间“奔波”的化学信使，具有生长调节作用[1]。

Ernest Starling

激素概念的确立带来了一个新的研究领域，一大批研究人员开始投身于此。于是，在二十世纪上半叶，研究人员集中精力确定了一批激素的来源和化学性质，其中就包括为女性避孕做出了巨大贡献的孕激素，也就是黄体酮（progesterone）。

1921年，奥地利的生理学家Ludwig Haberlandt无意中发现，移植了怀孕动物的卵巢的兔子和豚鼠会有暂时性的不孕现象[2]，这为后来黄体酮的发现打开了一扇门，因此，Haberlandt被称为“避孕药的祖父”。这个现象被当时还在罗切斯特大学读书的Willard M. Allen和他的解剖学教授George W. Corner注意到了，他们两个人经过几年的研究，在1929年的时候终于找到了这个引起了暂时性不孕的激素——黄体酮[3]。

几年后，他们又成功地分离出了黄体酮。Allen在My life with progesterone这本书中曾这样描述他们的发现：“……真空蒸馏分离激素这些实验真的费力又恼人，不过，1933年的5月是一个‘充满了荣光的月份’。因为，5月5日，我得到了黄体酮结晶，5月18日，我的女儿出生了，双喜临门，我仿佛置身世界之巅……”[4]

掌握了分离黄体酮的办法后，很快就有实验证明，给雌兔注射黄体酮可以抑制雌兔排卵，再和雄兔交配就不会受孕了。实验的成功让研究人员们意识到黄体酮的潜在价值，不过当时，黄体酮只能从动物体内提取，技术虽然不是问题，但成本高昂，大约需要1000美元才能得到1g，想要批量生产完全不现实。

这个僵局到了20世纪40年代后期才出现转机，美国宾西法尼亚州的一名有机化学家Russell Marker在墨西哥丛林中的一种野生山药中提取出了大量的黄体酮！这意味着，获得黄体酮的成本将大大下降，研究人员终于找到了可以代替动物卵巢来源的黄体酮的办法，使得生产廉价避孕药成为可能[5]。

与此同时，避孕药的研发也没有因为“原料”的限制而停滞。在哈佛大学有一位内分泌学家Gregory Pincus，他的整个职业生涯都贡献给了激素研究和动物生理学，30年代的时候，他成功实现了兔子的体外受精。然而没想到，这个了不起的成就却让他在当时“人人喊打”，媒体称他为那个时代的“弗兰肯斯坦”[6]（英国作家玛丽·雪莱在1818年创作的科幻小说，主人公是一个热衷于生命起源的“科学怪人”，偷出藏尸间的尸体的不同部分拼凑出了一个巨大的人形怪物，后来这个怪物获得了生命，发生了一系列的悬疑命案）。

Gregory Pincus

媒体的大肆宣传让Pincus声名狼藉，工作被迫停止，后来更是无奈地离开了哈佛大学。无处可去的Pincus经过几番辗转，最后在马萨诸塞州的伍斯特市找到了私立的规模很小的克拉克大学，在那里，他成立了伍斯特实验生物学基金会，还收获了一群愿意和他一起进行研究的年轻研究员。其中一位来自中国的移民Min-Chueh Chang和Pincus一拍即合，他们重复并且完善了黄体酮抑制排卵的实验，还建立了实验模型专门用来研究性激素的抗排卵作用。

不过Pincus的基金会很快就缺少“基金”了，为了减少开支，他连门卫都辞退了。尽管条件艰苦，但他还是和伙伴一起坚持进行了卵子发育，卵巢激素和胚泡性质的一系列研究。他们的坚持不懈终于吸引到了“金主”——Margaret Sanger和Katherine McCormick两位女士。

Margaret Sanger是一位坚定的女权主义者，也是女性节育运动的先驱，她在1916年的时候就率先在美国建立了第一个“节育诊所”。1951年，纽约市的一个晚宴上，Sanger向Pincus抛出了橄榄枝，希望可以资助他们进行以合成孕激素为基础成分的口服避孕药的研究，钱嘛，由Katherine McCormick来出（当然Sanger自己也还是出了一小笔钱的）。

Margaret Sanger

McCormick 1904年毕业于麻省理工学院（MIT），是当时非常罕见的“高知女性”。和Sanger一样，McCormick也是一名女权主义者，作为全国妇女选举权协会的成员，她曾参与修改国家法案，帮助女性获得了选举投票权。

McCormick的丈夫是国际收割机公司（International Harvester）的所有者，1950年他去世后给McCormick留下了巨额财产。于是，McCormick给Sanger写了一封信，提出想要用继承的遗产资助口服避孕药的研发。为了这个伟大的事业，McCormick总共资助了大约200万美元[7]。

McCormick夫妇

同一时期，一位专注于治疗不孕症的妇科医生John Rock正在对“口服高剂量的雌激素和孕激素可以诱导不孕女性的假性妊娠”这个奇怪的现象进行研究。他发现，原来高剂量的性激素促进了子宫和输卵管的生长发育，但同时抑制了排卵[5]。

Rock将他的发现与Pincus分享，两个团队决定携手共同研发口服避孕药。然而他们发现，天然黄体酮口服的利用率相对较低，他们需要与天然黄体酮性质相似但活性更强的化合物，对于两位医学专家来说，这可真是有点困难了，不过，很快，一名化学家Carl Djerassi成功地做到了，这也是第一个人工合成的黄体酮，它的中文名字叫做“炔诺酮”，一年之后，又有研究人员合成了炔诺酮的异构体——异炔诺酮。

当时的美国法律不允许进行避孕药的试验，Rock他们只好打着不孕研究的幌子，招募了50名女性志愿者进行试验，结果发现，每天口服10mg的异炔诺酮可以有效抑制女性排卵！而且志愿者们没有突破性出血（口服避孕药的副作用之一，表现为服药期间阴道点滴样或月经样出血），试验可以说是非常成功[8]。

接下来，他们尝试使用了纯化度更高的异炔诺酮，但是服药的女性出现了较多的突破性出血。为什么会这样？在复盘了之前的研究后，他们发现，原来是因为之前试验用的异炔诺酮被一种合成的雌激素——炔雌醇污染了[5]。这个意外带来了新的灵感，他们将炔雌醇和异炔诺酮制成了复合型口服避孕药，每片药包含10mg异炔诺酮和150μg炔雌醇，这就是第一款口服的复合型避孕药Enovid。

Enovid

法律的限制让研究团队无法开展大规模的临床试验，思虑再三，1956年，他们决定转战人多且试验不违法的波多黎各，在那里，他们招募到了200多名女性志愿者，这个大型临床试验也同样取得了成功，避孕的成功率高达100%[9]。不过美中不足的是，当时没有志愿者报告药物的副作用，这也为之后药物的推广埋下了一些隐患。

虽然研究人员们是冲着避孕的目的去的，但是监管者们却不同意。在美国，法律严格禁止公众讨论和研究避孕问题，甚至将其与传播淫秽色情作品视作同样的“罪大恶极”。其实这是当时西方国家比较普遍的思想，除了美国，加拿大也立法禁止任何关于生育控制的讨论，而且他们认为这是“道德败坏”。因此，1957年的时候，FDA批准了Enovid上市用于治疗“严重的月经紊乱”，且仅限于已婚女性，FDA同时警告，阻止怀孕是Enovid的一大副作用[5]。

俗话说，哪里有压迫，哪里就会有反抗，60年代前后也正是西方性革命兴起的时候，革命者们宣称女性和男性一样享有“性自由”的权利，虽然Enovid的出现让监管者们认为会刺激女性出现滥交行为，但对于革命者来说，它显然是精神和物质上的“双重助力”。

在拉锯了几年后，FDA终于批准了Enovid可以作为避孕药销售[6]。尽管如此，在美国，依然有8个州将服用避孕药视为违法，认为这违背了自然规律，尤其是天主教会的成员们。为了安抚教会，同样是天主教徒的Rock想了个办法，他们将避孕药设计为四周一个疗程，其中最后一周的药片不含有激素，只是安慰剂。他表示，这样的服药过程在避孕的同时可以完全模拟真实情况下女性的月经规律，也就不算违背自然规律了[10]，这也是后来短效避孕药的雏形（不过现在的短效避孕药一般都是21片，没有最后一周的安慰剂了）。

四周（28天）型的口服避孕药，按照箭头指示每天一片~

很快，服用避孕药进行避孕的女性开始成倍的增长，批准用于避孕5年后，有650万美国女性都在通过药物避孕，药物也理所当然的成为了最受欢迎的避孕方式[9]。

然而问题也随之而来，以现在的眼光来看，第一款口服避孕药中包含的激素的剂量是非常高的，这增加了一些罕见但足够致命的副作用的风险——血栓栓塞和中风，其他不致命的副作用还包括体重增加、性欲减退和抑郁等等。

曾经临床试验的不严谨留下的隐患一暴露就引起了公众的反弹，避孕药的销售额在四年内下降了1/4。后来研究表明，雌激素和炔雌醇都会刺激几种凝血因子和肝蛋白的合成，导致了药物相关的高血压[5]。于是，研究人员开始尝试减少药片中炔雌醇的剂量，研发第二代口服避孕药。

几年后，研究人员们合成了一种的新的孕激素，左炔诺孕酮，与异炔诺孕酮相比，它可以以更低的剂量起效。后来，含有250μg-100μg左炔诺孕酮+50μg、30μg或20μg炔雌醇的复合型避孕药诞生了[11]，直到现在，也是最常用的一种。

20世纪80年代之后，在寻找具有最少雄激素和最小代谢影响的孕激素时，研究人员又合成了两种新的左炔诺孕酮类似物，孕二烯酮和去氧孕烯，它们属于第三代孕激素，需要的剂量更低，对脂代谢有有利影响。

超可爱的包装~

不过在它们想要逐渐取代第二代药物的过程中，另一个与副作用有关的“意外”发生了，1995-1996年间，三篇发表在《柳叶刀》上研究显示，第三代药物相关的静脉血栓栓塞风险是第二代药物的两倍[12-14]！这个结果引发了第二次“避孕药恐慌”，直接导致了当时的意外怀孕率和人工流产率的增加。第三代药物取代第二代药物的野心失败了，随后的分析研究缓解了人们的恐慌，但没有完全否定研究结果，围绕两代药物的风险的比较现在也还在进行。

激素类避孕药的出现已经有半个多世纪了，除了避孕外，它们还赋予了女性许多其他益处，比如缓解痛经、减少出血量、预防卵巢癌和子宫内膜癌等等。很多研究人员也认为，服用避孕药的收益实际上远远超过潜在的风险。

另外从社会学的角度来说，避孕药的出现让女性可以“掌控自己的身体”，有计划地怀孕，减少在生养孩子方面的付出，让女性更好地接受教育、拓展事业，间接地提高了女性的经济和政治地位，这也是Margaret Sanger和Katherine McCormick支持避孕药研发的最初目的。也因为这样巨大的贡献，1993年，《经济学人》杂志将其列为当今世界的七大奇迹之一。

口服激素避孕药引领了一条新的“生育之路”，现在还有很多研究人员在寻找更安全更高效的避孕药成分。甚至也有观点提出，被生育困扰操纵的不该只有女性，男性应该也有所付出，所以，男性避孕药的研发也受到了重视，还取得了一些初步的成就。希望在将来，我们有更多的选择，也让更多的女性可以受益~

Dr.Why还想说

我们周围很多女性对激素类避孕药物避之如洪水猛兽，其实还是希望有需求的女性朋友可以在医生的指导下大胆地尝试一下。

参考资料：

[1] Tata J R. One hundred years of hormones: A new name sparked multidisciplinary research in endocrinology, which shed light on chemical communication in multicellular organisms[J]. EMBO reports, 2005, 6(6): 490-496.

[2] Davis KS. The story of the pill. American Heritage Magazine 1978;29:1–9.

[3] Coutinho E M, Segal S J. Is menstruation obsolete?[M]. Oxford University Press, 1999.

[4] Allen W M. My life with progesterone∗[J]. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2005, 193(4): 1575-1577.

[5] Dhont M. History of oral contraception[J]. The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 2010, 15(sup2): S12-S18.

[6] http://www.nndb.com/people/954/000161471/

[7] The Birth Control Pill： A History. Planned Parenthood Federation of America

[8] Liao P V, Dollin J. Half a century of the oral contraceptive pill: historical review and view to the future[J]. Canadian Family Physician, 2012, 58(12): e757-e760.

[9] http://www.pbs.org/wnet/need-to-know/health/a-brief-history-of-the-birth-control-pill/480/

[10] https://timeline.com/birth-control-pill-history-marketing-e77ce609e749

[11] Benagiano G, Bastianelli C, Farris M. Contraception today. Ann NY Acad Sci 2006;1092:1–32.

[12] Todd J C, Lawrenson R, Farmer R D T, et al. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: a re-analysis of the MediPlus database[J]. Human Reproduction, 1999, 14(6): 1500-1505.

[13] Bloemenkamp K W M, Helmerhorst F M, Rosendaal F R, et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen[J]. The Lancet, 1995, 346(8990): 1593-1596.

[14] Jick H, Jick S S, Gurewich V, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components[J]. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 1996, 54(1): 82-82.

本文作者 | 应雨妍