氯雷他定会引起转氨酶过高吗(氯雷他定片会引起转氨酶升高吗)“Graves病甲亢”是临床常见的内分泌病，经典的治疗方法主要有三种：口服药物治疗、碘131治疗和手术治疗。目前在我国，大多数Graves病甲亢仍首选抗甲状腺药物（ATD）治疗，其优点是方便无创、疗效较为肯定、不会导致永久性甲减，但是药物治疗也有它的问题，那就是药物的副作用，偶尔还会引起比较严重的药物不良反应，那么我们在临床上遇到抗甲状腺药物出现不良反应时，该怎样处理才对呢？恰逢2021年国际甲状腺知识宣传周，笔者参考文献，做一总结，以飨读者。
抗甲状腺药物（ATD）主要有三种：甲巯咪唑（MMI）、丙硫氧嘧啶（PTU）、卡比马唑（CMZ，即甲亢平），是目前临床治疗甲状腺功能亢进症的重要武器，我国主要应用的是前两种：甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。
一、ATD与肝损害
肝损害是ATD治疗最常见的不良反应，确切机制尚未完全阐明，文献报道PTU发生率为2.7%，MMI为0.4%，多发生于治疗后的4个月内。但诊断时要注意判断肝损害是发生在用药之前，还是用药之后，因为甲亢本身、病毒性肝炎、自身免疫性肝病及其它药物均可引起肝损伤，为此建议ATD治疗前常规检测肝功能以便鉴别，并告知患者ATD的不良反应，根据情况在肝功能正常后方可用药。
1.MMI引起的肝损伤
通常表现为淤胆型肝毒性，表现为黄疸及肝酶升高的中毒性肝炎，多发生在40岁以上患者，但大多数情况下较为轻微，罕见引起肝坏死。据文献报告所知，目前还没有与MMI相关的肝毒性死亡病例的报道。有研究提示，MMI与肝毒性风险之间似乎存在剂量依赖关系。停ATD药后肝功能好转或恢复。病理检查往往发现：肝小叶内单核细胞、淋巴细胞炎性浸润，再次用药仍可引起肝损害。
处理：MMI引起肝损害需要停药或减量。如患者为亚临床肝损害，或仅有肝功能轻度异常，一般不需要停药，但要联合护肝治疗；若肝损害显著，出现肝毒性迹象和/或症状，基线转氨酶＞3-5倍ULN，应立即停药，更改治疗方案，例如采用放射性碘或者手术治疗。MMI肝损害主要是胆汁淤积性肝损害，因此需采用逆转胆汁淤积的治疗方案（如使用熊去氧胆酸）进行保肝治疗。
2.PTU诱发的肝毒性
可能与自身免疫或特异性反应引起肝细胞损伤有关，表现为血清AST、ALT升高，约8.3%的患者转氨酶高3倍ULN，胆红素中度升高，并伴有恶心、呕吐以及其他身体不适，大多数情况下，这些异常会自行缓解，偶见致命的暴发性肝细胞损伤和肝衰竭，严重者需要肝移植治疗。PTU引起肝损害似乎与剂量无关，而且再次使用PTU可能导致肝损伤复发，另外发现儿童甲亢患者给予 PTU后比成人更易发生肝损害。
处理：PTU引起肝损害时，需要停药（如果转氨酶水平达正常上限的3倍以上，或者治疗开始后进一步升高，应停用PTU），更改甲亢的治疗方案，比如采用放射性碘治疗、手术或者MMI，同时应进行护肝及营养支持治疗。
MMI和PTU引发的肝毒性有一些相似之处，但相比MMI，严重肝损伤事件在使用PTU的患者中更易发生，尤其儿童患者。因此MMI是目前ATD治疗中的首选，PTU一般作为二线选择，并建议短期用药，避免儿童使用。但特殊情况除外，如妊娠期前三个月患者（因为MMI引起胎儿畸形的风险更高），甲状腺危象患者（因为PTU能够起到抑制T4向T3转换的特殊作用），以及存在MMI禁忌或不敏感患者需要选择PTU治疗。
二、ATD与皮肤变态反应
ATD常见的皮肤变态反应临床表现有轻微和严重之分，前者如皮肤瘙痒、荨麻疹、药物热等，后者如剥脱性皮炎。皮疹可见全身性或局部性，局部性皮疹好发于躯干。发生率大约在5%（MMI为6%，PTU为3%），MMI导致的症状往往和剂量相关，PTU或大剂量的MMI（＞30mg）更常见，一般在用药的第1个月发生，文献报道出现时间平均为18-22天。
处理：对症状较轻者无需停用 ATD，可联合使用抗组胺药，如氯雷他定片、依巴斯汀片等；如果皮疹继续进展且患者不耐受，换用另一种ATD+抗组胺药；出现剥脱性皮炎等严重变态反应的患者应停用ATD药物，采取放射性碘和手术治疗。
此外，PTU引起的一些皮肤反应可能为血管炎的表现，需要注意鉴别。
三、ATD与外周血白细胞计数减少
ATD可引起白细胞减少及粒细胞缺乏，多发生于治疗后的1～3个月，发生率约0.2%～0.5%，MMI可能与剂量有关，MMI剂量超过40mg/d，年龄较大者，更为常见；PTU与剂量无关，任何剂量的PTU均可能引起粒细胞减少或缺乏。
由于Graves病本身也可引起白细胞减少，因此在治疗前应进行血常规检，中性粒细胞＜1.0×10^9/L需要谨慎考虑应用ATD。
处理：
ATD治疗初始可能需要每1到2周查一次血常规，当WBC为3.0-4.0×10^9/L时，ATD药量减量，同时予以口服升高白细胞药物如利可君、鲨肝醇等；WBC＜3.0×10^9/L，NEU＜1.5×10^9/L时立即停药。
粒细胞减少导致乏力、发热、咽痛等，粒细胞缺乏（＜0.5×10^9/L）甚至危及生命，因此用药期间嘱患者如出现咽痛、发热应及时就诊，谨防粒细胞缺乏症。发生粒细胞缺乏症时立即停用所有抗甲状腺药物，发热患者及时行血尿培养、咽拭子、痰培养等病原学检查，寻找并清除感染灶，采用无菌隔离措施，支持治疗，应用广谱抗生素，可予重组人粒细胞集落刺激因子，每日剂量为皮下注射3～5ug/kg。
四、PTU与小血管炎
PTU会引起抗中性粒细胞胞浆抗体阳性的小血管炎，发病率很低，仅0.1%～0.5%，其风险随着用药时间延长而增加。为多系统受累，如发热、肌肉关节疼痛，以及咳嗽、痰中带血或咯血，呼吸衰竭、蛋白尿、血尿、贫血等肺肾损害表现。儿童比成人更易引起PTU相关性小血管炎，因此，儿童甲亢患者不建议首选PTU治疗。
处理：一旦怀疑本病，应停用PTU。诊断首先取决于肾脏等病理活检对血管炎的诊断和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等相关抗体的检测，同时结合既往史（如有无肾病），判断与药物的相关性。确诊后予以糖皮质激素治疗，必要时加用免疫抑制剂，但不需要长时间维持糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。对于仅ANCA阳性而无系统损害者应密切随访。同时考虑放射碘或手术治疗甲亢，但要注意在应用放射性碘治疗后可能触发或加重血管炎表现。
五、ATD与药物性狼疮（DIL）
据报道MMI和PTU 均有诱发DIL的报道。与普通红斑狼疮（SLE）不同，DIL多发于青年和老年；SLE 常出现的颜面部的皮疹、口腔溃疡、光过敏，在DIL很少出现，DIL可有皮疹（多分布于肢体），关节疼痛；虽然同样可累及的肾脏、神经系统和血液系三大系统，但一般对肾脏和神经系统损害的几率远小于 SLE。多数预后较好。
处理：一旦怀疑本病，尽早停用 ATD，同时考虑放射碘或手术治疗甲亢，多数患者症状可在几周内消失；伴有关节肌肉症状者，应用非甾体抗炎药多可改善；某些严重病例，如肾脏、血液系统损害以及浆膜炎改变时，应给予糖皮质激素以及羟氯喹、环磷酰胺等免疫抑制剂治疗。
六、ATD与关节炎综合征
PTU及MMI均可引起关节/肌肉痛，即所谓关节炎综合征，发病率1%～2%。患者确诊为甲亢，无关节疼痛史，服用ATD后2-3月出现关节疼痛呈游走性，多累及双下肢大关节，一般不发热，也无关节红肿，在排除如痛风、类风湿关节炎、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮等引起的关节疼痛的基础上，需要考虑这种情况。多见于女性，可发生于各年龄；MMI剂量较大时出现关节损害的可能性更大。
处理：停药后症状缓解，预后好。疼痛明显或停药后疼痛缓解不明显患者以及伴有全身症状者，可应用非甾体抗炎药或糖皮质激素抗炎止痛。当肌酶升高时，ATD减量，辅以果糖、肌苷、三磷酸腺苷等治疗。肌酶明显升高者，一般不再继续服用ATD，可行碘131治疗。
七、MMI与低血糖症
MMI可引起胰岛素自身免疫综合征，但十分少见，表现自发性低血糖、高水平胰岛素和高滴度的胰岛素自身抗体；消化道反应，如胃肠不适、轻度腹痛，极少数出现口腔异味、味觉减退。
处理原则：对症处理即可，减少ATD剂量或部分短期内加用强的松可逐渐缓解，必要时停药。
参考资料：
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