蛋白酶体抑制剂（PIs）在症状性华氏巨球蛋白血症（WM）患者的一线治疗中疗效显著，但大约30％-40％的WM患者伴有CXCR4突变，CXCR4突变可诱导WM患者对PIs产生耐药性。口服伊沙佐米、地塞米松和利妥昔单抗（IDR）的联合方案已被证明对WM患者安全有效。

美国的Jorge J. Castillo教授等人进行了一项研究，对一线使用IDR治疗的WM患者的结局进行了长期随访，根据CXCR4突变状态评估了临床特征、缓解情况和生存预后。该研究结果于近期发表在Blood Advances上。小编将主要内容整理如下，供广大读者参考。

研究方法

该研究是一项单中心、单臂、前瞻性II期研究。纳入26例临床病理诊断为WM初治18岁以上成年患者，并且符合第二届巨球蛋白血症指南国际研讨会的开始治疗标准。其他纳入标准包括美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分、中性粒细胞计数≥1×103/μL、血小板计数≥75×103/μL、总胆红素<1.5倍正常上限、丙氨酸和天冬氨酸转氨酶<3倍正常上限和肌酐清除率≥30mL/min。

受试者在第1、8和15天口服4mg 伊沙佐米和20mg地塞米松，在第1天接受静脉注射375mg/m2利妥昔单抗。该治疗方案进行6个4周诱导周期和6个8周维持周期（共12个周期）。利妥昔单抗在治疗的前两个诱导周期中使用。如果患者从诱导治疗中至少有轻微缓解或临床获益，则继续接受维持治疗。从第2周期开始，在每个周期的第一天评估IDR的疗效和毒性，然后在患者完成治疗后的3年中，每12周评估一次疗效和毒性。

研究的主要终点是确定部分缓解或更好（≥VGPR），次要终点是确定总体缓解率（ORR）、主要缓解率（MRR）、无进展生存期（PFS）、IDR的安全性及耐受性，以及CXCR4突变对缓解和生存预后的影响。

研究结果

2015年5月4日至2016年5月2日，共 26例患者进行了研究治疗。所有患者均有MYD88L265P突变。15例患者（58％）患有CXCR4突变，其中10例具有无意义突变（5例具有R338X，4例具有S338X和1例具有G336X）和5例具有移码突变（T318fs、L326fs、K327fs、S347fs和H350fs）。与无CXCR4突变患者相比，CXCR4突变患者的血清IgM中位水平更高，出现淋巴结病的可能性较小。在无意义和移码CXCR4突变的患者之间，患者的特征没有发现显著差异（所有变量的P> 0.05）。

至缓解时间（TTR）：

中位TTR为2个月（95％CI：1-2）；中位至主要缓解时间（TTMR）为6个月（95％CI：4-15）。与无CXCR4突变患者相比，具有CXCR4突变患者的中位TTR更长（3个月 vs 1个月；P = 0.003；图1A）。无意义和移码CXCR4突变患者的中位TTR分别为4个月和2个月（P = 0.31）。具有CXCR4突变患者的中位TTMR为10个月，而无CXCR4突变患者的TTMR为3个月（P = 0.31；图1B）。无意义和移码CXCR4突变的患者的中位TTMR分别为12和6个月（P = 0.41）。

图1

缓解情况：

达到最佳缓解状态时，有5例（19％）患者达到了VGPR，15例（58％）患者达到了部分缓解（PR），5例（19％）患者达到了轻微缓解，1例（4％）患者疾病稳定，ORR为96％（95％CI ：80％-100％），MRR为77%（95％CI：56％-91％）。

伴或不伴CXCR4突变的患者的VGPR率分别为7％和36％（P =0 .06；图2）。0例无意义突变患者获得VGPR，1例移码CXCR4突变患者获得VGPR（P = 0.36）。

图2

达到最佳缓解时，血清IgM中位水平从5067 mg/dL（范围：653-7650mg/dL）降至905mg/dL（范围：69-5500mg/dL；与基线相比，P <0.001）。

无CXCR4突变患者的血清IgM中位水平从4040 mg/dL（范围：653-7350mg/dL）降至563mg/dL（范围：89-2663 mg/dL；P <0.001）。CXCR4突变患者的血清IgM中位水平从5586mg/dL（范围：1310-7650mg/dL）降至1121mg/dL（范围：69-5500mg/dL；P <.001）。无CXCR4突变和CXCR4突变患者的血清IgM中位水平分别降低81％（范围：41％-98％）和80％（范围：21％-98％；P=0.69）。

无意义CXCR4突变患者的血清IgM中位水平从5710mg/dL(范围：1310-7650 mg/dL)降至1513mg/dL(范围：250-5500 mg/dL；P <0.001)。移码CXCR4突变患者的血清IgM中位水平从5201mg/dL（范围：3562-5694mg/dL）降至670mg/dL（范围：69-3943mg/dL；P = 0.003）。无意义和移码CXCR4突变的患者的血清IgM中位水平分别降低67％（范围：21％-90％）和86％（范围：31％-98％）（P = 0.20）。

生存情况：

中位随访时间为52个月（95％CI：47-55），14例患者疾病进展。中位PFS为40个月（95％CI：22-未达到[NR]；图3A）。获得VGPR的5例患者均未进展。获得PR的16例患者的中位PFS为39个月，获得主要缓解或疾病进展的6例患者的中位PFS为22个月。伴或不伴CXCR4突变的患者的中位PFS分别为40个月（95％CI：22-53）和36个月（95％CI：17-NR）（P = 0.72；图3B）。无意义和移码CXCR4突变患者的PFS无显著差异（P =0 .90）。

25例对IDR产生反应的患者的中位缓解持续时间（DOR）为38个月（95％CI：20-NR；图3C）。伴或不伴CXCR4突变的患者的中位DOR分别为38个月（95％CI：20-54）和35个月（95％CI：16-NR）（P = 0.62；图3D）。无意义和移码CXCR4突变患者的PFS无显著差异（P= 0.80）。

9例患者接受了后续治疗：5例接受了含BTK的方案治疗，2例接受了维奈克拉治疗，1例接受了含苯达莫司汀的方案治疗，1例接受了达雷妥尤单抗治疗。后续治疗对所有患者均有效。中位至下次治疗时间（TTNT）为40个月（95％CI：24-NR；图3E）。伴或不伴CXCR4突变的患者的中位TTNT分别为40个月（95％CI：18-NR）和NR（P = 0.73；图3F）。无意义和移码CXCR4突变患者的PFS无显著差异（P = 0.44）。未发生死亡案例，总生存率为100％（95％CI：87％-100％）。

图3

安全性：

未发生4级不良事件（AE）。3级AE包括感染（n = 2，与IDR无关）、高血糖（n = 2，地塞米松导致）、输液反应（n = 2，利妥昔单抗导致）和神经病变（n = 1，糖尿病导致）。

共有21例患者（81％）完成了12个计划周期的治疗。在5例提前停止治疗的患者中，有3例是由于缓解欠佳或缺乏临床获益，1例是由于进行性神经病变（可能与未控制糖尿病有关），1例是由于与研究治疗无关的感染。

研究结论

鉴于该长期随访结果，对于初治WM患者，IDR是一种易于管理、安全有效的治疗选择，具有较高的持久缓解率和出色的安全性。

参考资料：Jorge J. Castillo, Kirsten Meid, Catherine A. Flynn, et al. Ixazomib, dexamethasone, and rituximab in treatment-naive patients with Waldenström macroglobulinemia: long-term follow-up. Blood Adv (2020) 4 (16): 3952–3959. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020001963.