本文来源：曾婷，谭华．无症状性脑梗死与睡眠障碍共病的研究进展［J］．中国全科医学，2020，23（36）：4604-4608．

无症状性脑梗死（silent brain infarction，SBI）常无明确的卒中史、典型的临床症状及神经系统阳性体征，需通过颅脑影像学或尸检发现。流行病学研究结果显示，老年人群SBI发病率为8%~28%，是症状性脑梗死的10倍，且会随年龄的增长而增加［1］。SBI并非完全无症状，通过仔细询问病史可以发现部分患者可能存在头晕、头痛、睡眠障碍、记忆力下降等非特异性神经功能损害的表现。目前，有大量临床研究表明脑卒中患者较一般人群更易伴发睡眠障碍，而睡眠障碍也可加重血管危险因素，增加卒中发病风险，二者存在相互促进的关系［2］。SBI作为脑梗死类型中的一种，与睡眠障碍也存在一定联系，但由于SBI的临床特征，本身常被临床医生忽视，睡眠问题便更不受关注，国内外也缺乏相关研究报道。因此，本文对SBI与睡眠障碍共病的可能发生机制以及可能伴发的负面影响进行了综述，旨在提高临床医生对其关注度。

1　SBI后睡眠障碍

睡眠障碍是脑卒中后常见的并发症，常会对患者的预后和生活质量产生不利影响。研究表明，脑卒中急性期有70%以上的患者存在不同形式及程度的睡眠障碍，显著高于一般人群［2］。脑卒中后睡眠障碍的发病机制极其复杂［3］，目前尚不完全清楚，推测可能与脑水肿、脑血流量减少、神经递质及细胞因子失调、社会心理因素等相关。SBI作为脑梗死类型中的一种，临床上虽无典型的神经功能损害症状及体征，但影像学上有明确的梗死病灶，故睡眠障碍的发生可能与这些脑损伤因素有关。

1.1　与睡眠相关的解剖部位损伤　研究表明，颅脑MRI检查发现的SBI中有80%~90%的梗死病灶位于皮质下［4］。另外，也有文献报道，SBI常发生于小脑和脑干［5］。脑卒中部位与睡眠障碍的发生密切相关，有研究显示，皮质下卒中患者睡眠障碍发生率最高［6］，分析其原因可能与调节睡眠的核团多数位于丘脑、下丘脑等皮质下结构有关。丘脑具有维持人体觉醒及意识状态的重要作用［7］，若丘脑损伤引起觉醒通路被阻断，则可能导致觉醒障碍、嗜睡或总体睡眠时间增多。同时，脑干区域的神经纤维传导通路与快速动眼睡眠行为障碍的发生密切相关［8］，而脑干的脑桥及延髓部位损伤累及呼吸中枢时，也会明显加重睡眠呼吸紊乱。由于临床上大部分的SBI是于体检时无意发现的，而此时患者的脑实质已受损，且受损部位多数位于与睡眠密切相关的解剖部位，故可增加睡眠障碍的发生风险。

1.2　与睡眠稳态有关的神经内分泌失调　SBI后脑组织损伤引起的神经内分泌紊乱也可导致睡眠障碍的发生。丘脑中的γ-氨基丁酸等神经递质可通过参与调节钙离子通道而影响睡眠的稳态，若丘脑损伤破坏了其平衡便可引发睡眠障碍［9］。还有研究显示，丘脑结构损伤可导致白介素17（IL-17）水平升高，从而诱发炎性反应并参与睡眠障碍［10］。另外，位于下丘脑外侧的Orexin能神经元发出纤维投射到脑干，可参与维持大脑觉醒［11］，而下丘脑损伤所致的嗜睡便可能与此神经元通路的变化有关。脑干的乙酰胆碱能以及去甲肾上腺素能神经元也在睡眠-觉醒系统调节中起着重要作用。因此，SBI后睡眠障碍的发生可能与脑实质损害引起的神经递质正常通路被破坏以及细胞因子的异常变化有关。

1.3　SBI后情感障碍对睡眠的影响　目前，已有大量临床研究表明SBI可增加焦虑抑郁、情感淡漠等情感障碍的发生风险。SBI患者抑郁的发病率约为25%［12］，而老年患者可高达40%~50%［13］。另还有研究显示，在以头晕为主诉的SBI患者中约有47.7%的患者存在焦虑，约43.9%的患者存在抑郁［14］。焦虑、抑郁与睡眠障碍的关系在多数研究中已得到证实，焦虑症状是未来睡眠障碍发生风险增加的重要标志［15］，而抑郁是睡眠障碍发病最重要的危险因素［16］。同时，情感淡漠在SBI患者中也具有较高的发病率，约为37%［17］。在有学者指出，卒中后睡眠障碍与情感淡漠的发生具有密切联系［18］。在有关阿尔茨海默病的研究中也发现，存在情感淡漠的患者睡眠质量更差，其主要表现为夜间觉醒次数增多和日间活动减少［19］。SBI患者情感障碍的发病率较高，而情感障碍的发生又可影响患者睡眠质量，故SBI后睡眠障碍的发生与伴发的情感障碍密切相关。

1.4　SBI患者基础疾病对睡眠的影响　一项针对SBI流行病学的Meta分析结果显示，高血压、代谢综合征、颈动脉狭窄和慢性肾脏疾病与SBI的发生密切相关，且合并这些疾病的患者SBI发病率更高［20］。SBI患者常合并慢性肾脏病、高血压、糖尿病等，而这些慢性病也可能是影响患者睡眠质量的重要原因。高血压、糖尿病可损伤血管内皮细胞，引起动脉粥样硬化或血管狭窄，导致与睡眠相关区域的脑部血流灌注不足，最终引发睡眠障碍。高血压患者容易出现自主神经功能紊乱，而由此引发的躯体不适或疼痛也可影响睡眠。糖尿病患者由于下丘脑-垂体-肾上腺轴或交感神经系统的激活，可导致夜间睡眠时间缩短［21］。同时，由于交感-迷走神经系统失衡以及调节昼夜节律的褪黑激素水平异常等原因，慢性肾脏病患者也普遍存在睡眠质量下降［22］。因此，SBI患者基础疾病与睡眠障碍密切相关，可增加睡眠障碍发生风险。

2　睡眠障碍对SBI发生的影响

睡眠障碍的类型众多，根据《国际睡眠障碍分类-第3版》［23］可分为八类，包括失眠，睡眠相关呼吸障碍，中枢性嗜睡，昼夜节律睡眠-觉醒障碍，异态睡眠，睡眠相关运动障碍，独立、正常变异及尚未定义的症状，其他睡眠障碍；而在临床上患者主要表现为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）、快速动眼睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）、睡眠时间减少或增多、睡眠-觉醒障碍、不宁腿综合征（restless leg syndrome，RLS）等。睡眠障碍可增加脑梗死的发生风险，不同类型的睡眠障碍可能通过不同的机制影响SBI的发病。

2.1　OSAHS　目前，针对OSAHS与SBI的关系研究较多，多数研究认为OSAHS可能是导致SBI发病的重要危险因素［24］。OSAHS以上气道阻力增加而引发的睡眠中间反复呼吸暂停为特征，常导致患者夜间间歇性缺氧和睡眠结构被破坏［25］。同时，OSAHS引起的间歇性缺氧可导致炎性细胞活化及内皮细胞功能障碍［26］，从而加重脑小血管的损伤，促使SBI的发生。此外，低氧状态可使交感神经激活而引起血管收缩，导致血压持续升高［27］，故OSAHS被认为是高血压发展及恶化最常见的因素，而高血压所致的微血管损伤及血管收缩则进一步加重了缺血性病变，最终也可导致SBI的发生。

2.2　睡眠时间　睡眠时间与卒中的发生具有密切联系。在一项大型的前瞻性队列研究中发现，每晚睡眠时间>8 h的观察对象与睡眠时间为6~8 h者相比，其卒中风险明显增加［28］。另有研究表明，睡眠时间<7.5 h的患者脑梗死发生风险是睡眠时间>7.5 h者的2.21倍，且这种发病风险在SBI患者中更为突出［29］。GE等［30］通过Meta分析发现，长睡眠时间可导致卒中发生风险增加，而短睡眠时间是否能影响卒中的发生仍存在争议，未来还需要更多的研究证实。但无论睡眠时间减少还是增多，均与高血压、糖尿病及肥胖的发生具有显著相关性［31］，而这些疾病又可增加SBI患病风险，故异常的睡眠时间可能通过加重脑血管病危险因素而影响SBI的发生。

2.3　其他　RLS以小腿不适感并伴有强烈的小腿活动愿望为特征，常导致患者睡眠中断。有研究表明，RLS与卒中可能存在互为因果的关系，二者的发病机制具有关联［32］。COSENTINO等［33］发现连续入组的87例RLS患者中有14例（16.1%）被诊断为脑血管病，提示RLS患者可能更易发生脑卒中。RLS患者的交感神经过度兴奋、脑血流调节障碍及睡眠中断所致情绪障碍可能会促使卒中的发生［32］。另外，睡眠-觉醒周期的失调也可通过引发自主神经功能紊乱以及内环境的变化而增加卒中风险［34］。同时，有研究发现RBD患者也可伴发睡眠-觉醒转换的异常［35］，由此可能间接影响卒中的发生。由于不同类型的睡眠障碍存在不同的发病机制和临床特征，故而对SBI的发病及其严重程度产生不同的影响。

3　SBI与睡眠障碍共病的负面影响

3.1　认知障碍　有研究显示，SBI患者较一般人群更易出现认知障碍及痴呆［1］。DEBETTE等［36］通过对2 229例社区人群进行前瞻性研究发现，SBI与痴呆风险增加相关，且是痴呆发生的危险因素。有学者推测，SBI后认知障碍的发生可能与脑小血管所致长期缺血引起相应脑区血流灌注不足、导致脑细胞缺血缺氧而加快细胞凋亡进程有关［37］。已有大量关于睡眠障碍与认知功能关系的研究表明，睡眠是人类正常认知活动的必要保障，睡眠受损可导致不同认知领域水平的下降［38-39］。

近期BERNSTEIN等［40］的一项研究发现，慢性失眠对老年人的执行功能有不利影响。OSAHS作为常见的睡眠障碍疾病，因患者频繁发生低氧血症、高碳酸血症及睡眠结构紊乱，也常导致患者出现认知功能损害。因此，若SBI合并睡眠障碍则可能进一步增加认知障碍发生风险，甚至导致严重痴呆。

3.2　精神障碍　研究表明，多数SBI患者可伴发焦虑、抑郁、情感淡漠等精神障碍［12-14，17］。焦虑、抑郁等精神障碍的发生可能与SBI后脑实质损害引起的5-羟色胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质异常有关。良好的睡眠对情绪的调节和稳定具有重要作用，若长期存在睡眠障碍也可导致焦虑、抑郁等情绪障碍的发生。一项前瞻性研究显示，异常的睡眠时间可增加患者焦虑、抑郁的发病率，伴有慢性失眠的患者也较一般人群更易出现焦虑、抑郁症状［41］。因此，SBI与睡眠障碍共病可能会导致患者出现严重的精神障碍。

3.3　卒中复发　一项针对SBI患者的随访研究发现，其5年内卒中发生率为3%~10%，是无SBI患者的2倍［1］。DEBETTE等［36］的研究也证实SBI是卒中复发的危险因素。有研究表明SBI是未来症状性脑梗死发生风险增加的重要影像学标志，且SBI患者症状性脑梗死的发病率显著高于非SBI患者［42］。此外，睡眠障碍也可通过影响脑血管病危险因素而增加患者脑卒中发生风险。SBI与睡眠障碍可同时影响脑卒中的发生，进一步增加卒中复发风险。

综上所述，SBI具有较高的发生率，且与睡眠障碍存在联系，二者可能互为因果关系。SBI与睡眠障碍共病有可能导致严重的认知障碍、痴呆及焦虑和抑郁等精神障碍，最终还可能引起卒中复发，形成恶性循环。SBI由于其症状的隐蔽性，常不被临床医生重视，而其与睡眠障碍的关系研究报道较少。鉴于SBI与睡眠障碍的共病可能导致严重的负面影响，故未来应在此方向进行更深入的研究，以便为临床防治该类疾病提供参考依据。

参考文献：略