肝素类药物是临床上常用的抗凝药之一，肝素类药物有什么特点？普通肝素为什么要静脉泵入？使用中又为什么要监测APTT?低分子肝素为什么一天两次？肥胖、肾功能不全、孕妇使用低分子肝素该如何监测？今天，中日友好医院呼吸与危重医学科的万钧老师将会将这些与肝素类抗凝药相关的问题一一进行解答。

普通肝素与低分子肝素

肝素类的药物主要分为两种，普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH），它们的成分其实是不一样的，这也决定了它们的作用机制会有所差别。

普通肝素是由猪肠黏膜或牛肺组织提取、纯化得到的一种酸性黏多糖，是多种氨基葡聚糖苷的混合物，分子量跨越度比较大，在3000～35000 D之间，这也决定了它的抗凝效果会比较突出。

低分子肝素是由普通肝素酶解或化学降解得到，分子量相对来说比较小、比较集中，在1000-10000 D之间，纯度相对来说比较高。

药代动力学

药代动力学决定了药物的使用。

普通肝素静脉注射时即刻发挥最大抗凝效应，半衰期较短。皮下注射时生物利用度不到50%，并且吸收的个体差异比较大，总体持续时间会明显延长。总结来说，由于普通肝素的生物利用度一般选择静脉注射，而不是皮下注射，又由于它的半衰期比较短，所以提倡使用持续的静脉泵来进行治疗。

而低分子肝素皮下注射时生物利用度较高，能达到90-100%，同时半衰期以抗Ⅹa活性计算约为四个小时，半衰期相对较长，皮下注射也相对比较方便，因此一般治疗量是一天1-2次使用。

肝素类药物的代谢和清除

药物的代谢和清除也与它的药效相关。

普通肝素可以与多种蛋白质结合，和内皮细胞结合以后由网状内皮系统来进行清除，部分由肾脏排出，因此肾功能不全的病人可以使用普通肝素，因为它只是部分通过肾脏进行代谢。

低分子肝素分子量比较低，与PF4和鱼精蛋白的亲和力低，中和作用小，主要是经过肾脏代谢，因此肾功能不全的病人使用低分子肝素是受到限制的。

肝素类药物分子量比较大，不能够通过胸膜、腹膜和胎盘组织，因此妊娠的病人可以使用肝素类药物，因为它相对比较安全，不容易通过胎盘，对胎儿没有什么影响。

普通肝素与低分子肝素的区别

肝素类药物的推荐用法

普通肝素

普通肝素静脉注射时先要测定基础的APTT、PT和血小板，因为肝素也可能会影响血小板的数量。负荷量一般是5000-10000IU或按80 IU/kg的起始剂量，维持剂量是18 IU/kg/h持续静滴。治疗目标监测是要维持APTT在正常值的1.5-2.5倍，负荷治疗4-6个小时后复查，抗Xa因子水平不低于0.35IU/ml。

普通肝素皮下注射时生物利用度很低，一般用于预防治疗，根据指南使用剂量为5000IU每天2次。

据APTT调节普通肝素静脉注射速度

普通肝素在使用过程中一定要监测APTT、血小板、血色素、血压的变化，关注大小便的情况。

低分子肝素

低分子肝素在使用时根据体重给药，每日1-2次，皮下注射，不需要监测APTT和调整剂量，主要根据公斤体重来计算就可以。

对于过度肥胖者、孕妇、肾功能不全患者指南不推荐使用低分子肝素，但是如果其他药物都没法使用，可以监测血浆抗Ⅹa因子活性并根据抗Ⅹa活性来进行调整。在使用药物4-6个小时后，抽血查抗Ⅹa活性达到0.5-1.0IU/ml，即算达标。

低分子肝素使用方法

不同厂家低分子肝素的使用方法是不同的，肾功能不全的时候要慎用低分子肝素，Ccr>50ml/min时不减量；Ccr30-50ml/min时减少25-33%，并监测血浆抗Ⅹa因子活性；Ccr<30ml/min时不推荐使用低分子肝素，建议应用静脉普通肝素。重度的肥胖患者如果根据公斤体重使用量可能会非常的大，也建议使用静脉普通肝素。

肝素的禁忌症

未经治疗的血友病和其他出血性疾病

血小板<60×109/L的血小板减少症

有HIT病史者

肝素过敏症

消化性溃疡

新近的脑出血

严重高血压

严重肝脏疾病

食道静脉曲张

大的创伤以及新近做神经外科手术和眼部手术

治疗量的肝素不能用于脊柱和硬膜外的麻醉的病人

亭扎肝素含有亚硫酸盐，会使严重肾衰的病情加重

肝素使用并发症的处理

出血监测和中和治疗

预防剂量的普通肝素，无需实验室监测；预防剂量的低分子肝素，无需实验室监测抗Ⅹa活性测定，但应用于检测严重肾衰患者，以防药物蓄积及药物过量；治疗剂量的低分子肝素，无需实验室监测；治疗剂量的普通肝素，可通过APTT监测；难于确定低分子肝素剂量时，如肾衰、肥胖、妊娠、新生儿、婴儿，可通过检测抗Ⅹa活性，提供剂量参考 有意外出血时，抗Ⅹa活性检测可提供鉴别线索。

一旦发生出血，普通肝素100U约需1mg 鱼精蛋白中和静脉推注。普通肝素半衰期短(约60 分钟), 需考虑前几小时用量（1250 U/h 静脉滴注约需鱼精蛋白30mg中和），APTT 值可评估抗肝素治疗的效果，需要时可重复给予。

0.6ml（6mg）鱼精蛋白能中和大约950IU抗Ⅹa活性的低分子肝素，不能完全中和（约中和60%）。

对鱼精蛋白过敏风险较高的患者可预先给糖皮质激素和抗组胺药物，同时鱼精蛋白还可诱发低血压和窦缓等反应，可减慢给药速度(大于1~3 分钟)。

从肝素的作用方式可以推测，血浆输注对逆转肝素的抗凝作用是无效的，所以不能以该用途使用。重组Ⅶa可用于治疗威胁生命的出血，但经验还非常有限。

肝素诱导的血小板减少症——HIT

不管是普通肝素还是低分子肝素，都有可能会诱发血小板减少。一旦临床上出现血小板计数下降超过基础值的50%和/或出现动静脉血栓的征象（HITT），都要想到HIT的可能性。临床上主要是通过4T评分系统来进行临床诊断（Severity of thrombocytopenia, Timing of thrombocytopenia, Thrombosis or other sequelae, other cause for thrombocytopenia）

HIT临床上可以分为两种类型，第一种是非免疫相关的，一般发生在初次使用肝素类药物的前1-4天，血小板可能会出现一过性的轻微减少。因为往往是一过性的并且它下降的幅度也不会特别大，所以说在使用肝素前几天，如果出现轻度的血小板减少情况可以继续观察。

第二种是免疫相关的，由肝素诱发，一般发生在肝素治疗的5-14天，血小板会出现明显的减少(30-55×109/L)，持续时间较长。一般无出血，30%-80%会合并血栓形成，当四肢血管闭塞、动静脉血栓栓塞时称为HITT，也就是HIT合并血栓形成。此时需要停止使用肝素类药物，并且使用其他的替代抗凝药物来进行治疗（如阿加曲班）。

骨质疏松

常见于长期使用肝素类药物的情况，普通肝素主要是由于它减少了成骨细胞的数量和类骨质表面面积，增加了破骨细胞的吸收面积，减少了小梁骨的体积而产生骨质疏松。低分子肝素也是类似的机制。

使用低分子肝素骨质疏松的风险会相对小一点，因此长期使用时首选低分子肝素，必要的时候补充钙质。

小结

肝素类药物属于静脉或胃肠外抗凝药物，和其他口服抗凝药物相比，抗凝效果的监测更为直观，比如说普通肝素可以检测APTT、低分子肝素可以监测抗Ⅹa活性。对于一些危重症患者，需要更为准确地评估抗凝效果的话，使用肝素会更好。

对于一些特殊人群肝素类药物也有它的优势，如肥胖、肾功能不全，妊娠、肿瘤等患者，使用普通肝素或低分子肝素效果会更确切、更安全一些。

要注意相关并发症，尤其是肝素诱导的血小板减少，在使用肝素类药物的前14天一定要动态的监测血小板的数量。同时一定要注意出血的情况，尤其是使用普通肝素期间。长期使用肝素类药物要预防骨质疏松。