妇科白介素-6偏高是什么原因(孕妇白介素-6偏高是什么原因)妇科白介素-6偏高是什么原因(孕妇白介素-6偏高是什么原因)
本文来自程医生
作为妇科内分泌医生，每天都会与快绝经的、绝经的、绝经以后的女性打交道。刚开始的时候，注意力主要集中在如何诊断绝经，六项性激素指标，如何快速读懂并判断出是否还会有月经出血，实在是一件让人头大的事情。我的导师英语很好，总是推荐我很多题目带有“hot flushes”的文献，可惜被我搁置一旁，那个时候的我还在集中精力对付激素替代治疗的方案。
第一次认真领悟潮热是在一次交流会议上，有一位学者认真讲述了关于潮热的机制。彼时我已经能够意识到潮热是绝经的起点，以及如何准确的判断潮热，但是从没有认真思考发病机制。也就是从那个时候开始，我意识到围绝经期与绝经期其实是女性全身打破旧的平衡状态，建立新的平衡状态的过程，这是一个重要的重塑健康的过程，在这个过程中，各种疾病隐患潜伏其中，形成对医者的重重考验。比如：最早出现的症状—潮热
女性在绝经前后一段时间因卵巢功能衰退，身体出现一系列变化中最典型的临床症状，现在被称为血管舒缩功能紊乱(vasomotor symptoms, VMS)，包括潮热(hot flushes, HF)、潮红(rubeosis)、及出汗(sweating)。
潮热(hot flushes, HF)预示着卵巢功能衰退的开始。最早期，症状轻微偶发容易忽视。潮热受外界环境影响大，在冬季症状轻微，在夏季会加重，因此夏季围绝经女性就医增多。随着卵巢衰退加速，潮热症状发作频繁，甚至影响正常生活。大约84%的围绝经期女性出现潮热现象，其中30%症状严重（1）。有研究显示, 50-75%女性症状持续1年，大约25-50%女性症状可持续5年，最终有10-15%女性症状持续10年以上。国外大型研究甚至发现，70岁以上女性仍有11-20%存在潮热现象。
潮热的定义在针对绝经期的研究中，潮热(hot flushes)是最早引起关注的症状。典型表现为：突然发生的上半身发热，皮肤呈现弥散性或片状发红，伴有汗出。汗蒸发后由于带走皮肤热量，又会导致湿冷、畏寒的感觉，严重的甚至出现寒战。如此忽来忽去的反复发作，如潮水般，被称为潮热，或者轰热。
潮热属于机体的一种主观感受，但会伴随有客观表现，如心悸、焦虑、易怒等。每次发作持续时间短至几秒，长至数分钟。发作频率可数分钟1次或数月1次不等。以夜间发作严重和频繁，可严重干扰睡眠和影响精神状态（2）。
潮热的评估在目前已知的针对围绝经期症状的评估量表中，潮热评分权重占比最高。以国内改良Kupperman评分体系为例，潮热出汗评分权重为4，评分方法是平均每天发作频次<3次为1分，平均每天发作频次3—9次为2分，平均每天发作频次≥10次为3分。其中3分为最高分。在Kupperman评分体系中共13项内容，每项内容权重不同，经过权重配比计算以后获得总分，总分0—6分为可接受，6—15分则进入症状轻度范围，需要引起关注。由此可见，单纯潮热频次高发就可进入引起关注的人群了。
潮热的机制到目前为止关于潮热的机制仍不明确，公认的结论是：卵巢功能衰竭以后雌激素波动下降，是引发潮热的基础原因。在这里需要强调的是雌激素波动下降，因为单纯低雌激素水平并不一定出现潮热现象，只有在雌激素发生波动性下降时，才会出现这一现象。
但是，雌激素波动下降触发了哪些生理功能导致潮热出现仍存在争议，相对公认的发生机制包括：
1） 核心体温调控失衡
从1995年开始提出至今，这个理论一直备受关注。下丘脑体温调节中枢位于下丘脑前部视前区(preoptic anterior hypothalamus, POAH)，存在对温度敏感的热敏神经元。体温调控类似恒温器，其中热阈值与冷阈值之间的范围称为体温调节带。体温位于体温调节带内，调节中枢不会干涉，如果超出调节带范围，调节中枢会诱发产热和散热的机体反应。
研究认为，女性雌激素可作用于体温调节中枢，从而将体温调节带扩大。卵巢功能衰退后雌激素水平下降，体温调节带变窄，表现为热敏神经元活动性提高，冷敏神经元活动性下降，散热过程频繁触发，导致潮热出现（2）。
2） 肾上腺素/去甲肾上腺素失衡
正常情况下，去甲肾上腺素分泌可引发外周血管收缩，一般来说由交感神经传出冲动引起的血管收缩以皮肤最强烈。在中枢系统中去甲肾上腺素神经元上存在雌激素受体，因此其分泌功能也受到雌激素调控。
女性进入围绝经期，雌激素水平下降，合成儿茶酚胺的限速酶活性增加，儿茶酚胺转化率升高，导致中枢性去甲肾上腺素能神经元活性增加，去甲肾上腺素神经递质分泌增多，导致潮热出现。临床研究证实，应用去甲肾上腺再摄取抑制剂能够有效改善潮热症状（1-2）。
3） 5-羟色胺(serotonin, 5-HT)受体功能失衡
5-羟色胺属于单胺类中枢神经递质，在体温调节中枢起重要作用，还参与情绪生理反应、睡眠发生、性腺轴功能调节。5-羟色胺不能透过血脑屏障，脑内的5-羟色胺必须在神经元内合成。已经发现5-羟色胺存在14种受体亚型，其中与体温相关的受体主要是5-HT1A、5-HT2A，其中5-HT2A受体具有升温效应，5-HT1A受体与降温散热有关。
有学者推测，雌激素水平降低或波动影响了5-羟色胺受体系统的功能，使5-HT1A和5-HT2A受体平衡破坏，引起体温调节中枢不稳定（1）。还有研究认为，5-羟色胺系统与GnRH神经元、交感神经系统及体温调节中枢密切相关，5-羟色胺系统促进了GnRH神经元兴奋，导致潮热发生。
4） β-内啡肽(β-endorphin, β-EP) 失衡
β-内啡肽属于阿片样肽类神经递质，在下丘脑含量丰富，对下丘脑GnRH释放有明显的抑制作用。有研究发现，围绝经期潮热女性外周血内啡肽含量低于正常水平(2)。
5） 降钙素基因相关肽( calcitonin gene – related peptide, CGRP)失衡
降钙素基因相关肽由甲状旁腺分泌，是感觉神经的主要递质，在人脑组织中广泛分布受体，其中下丘脑最丰富。降钙素基因相关肽主要由神经元细胞合成，随外周血广泛分布于心血管组织，是已知舒血管作用最强的物质，尤其对皮肤血管。研究显示，神经末梢降钙素基因相关肽的过度分泌和过度反应与潮热有关(2)。
6） 性激素调节系统紊乱
进入围绝经期女性，FSH、LH水平升高，雌、孕激素释放减少。研究同样发现，绝经女性潮热发作时常伴有LH脉冲，症状程度与LH峰值高度呈正相关(1)。
潮热的影响因素流行病学研究显示，潮热的发生受到地域、种族、文化背景的影响，西方国家潮热发生率远高于中国女性，非裔女性较白种女性更易发生。在一项针对16065名40-55岁女性所做的大型研究发现，46%黑人女性发生血管舒缩症状，白人女性为31%，中国女性为21%(4)。另外，吸烟、饮酒人群中潮热症状显著。体重指数≥27、缺乏运动、社会经济条件差、环境温度都是潮热风险因素。诱发因素包括：焦虑、精神紧张、咖啡因、酒精。有经前期症状女性也容易发生潮热。
潮热引发的最大影响是睡眠质量下降，其它的影响主要是心血管疾病。有队列研究表明，潮热与主动脉钙化有关，是心血管疾病的高危因素(1-2)。潮热还有可能影响骨代谢，引发骨密度下降（4）。
潮热的医学分析1）卵巢功能评估和绝经症状评估
2）甲状腺功能评估
3）血糖代谢能力评估
4）脂代谢能力评估
5）营养状况评估
6）相关基因组学检测
7）情绪荷尔蒙检测
潮热的干预方式从上面的介绍当中可以看到，潮热的发生是雌激素下降的结果，雌激素水平下降是原因，导致了神经调节系统中包括肾上腺素在内的各个神经递质失衡，诱发因素包括压力、情绪、饮食、运动诸多方面。因此，干预方式包括：
1） 生活方式干预
饮食：低脂肪、高纤维饮食，每周进食2次深海鱼，限制甜食，避免酒精、吸烟、和咖啡类饮料。尽可能在家中进食自己烹饪的有机食品。运动：维持一定量的有氧运动情绪：减压和心理支持，通过课程辅导或瑜伽等方式，避免焦虑情绪体重管理：控制或降低体重，特别是降低体脂2） 药物干预
激素替代治疗：对于60岁以内且绝经10年内的女性，如果没有治疗禁忌症，激素替代治疗是对绝经女性机体健康最好的保护方案，特别适用于中重度症状女性。药物选择和治疗剂量原则为个性化原则，治疗方案中尤其要注意关于孕激素的使用，正确的选择孕激素是对子宫内膜和乳腺的最佳保护。神经调节药物：5-羟色胺再摄取抑制剂、抗焦虑药、镇静剂、植物神经调节剂等也对潮热的控制有很好的作用。3） 非药物干预(3-4)
非药物干预一直都存在争议，至今没有取得一致的结论，但是对于不能接受激素替代治疗的女性、以及围绝经早期症状轻微的女性，不失为一种可以选择的方式。同样需要强调的是：干预方案注重个性化原则，根据个人情况定制。可选择的营养成分包括：
大豆异黄酮：大豆异黄酮是大豆生长中形成的一类次级代谢产物。由于是从植物中提取，与雌激素有相似结构，因此称为植物雌激素。研究显示，植物雌激素具有与雌激素受体结合的能力，通过与这些受体结合，植物雌激素可以阻断血循环中的雌激素进入细胞。大豆异黄酮是具有雌激素活性的植物雌激素，但作用仅是人体雌激素的1/1000或更少，因此大豆异黄酮对体内雌激素的阻断，将降低体内总雌激素作用，有助于减少过量雌激素对身体的副作用或毒性；而且，在雌激素不足的情况下（如在绝经期）使用也是有益的，因为它可以作用于雌激素受体，发挥雌激素作用。甲状腺功能减低的女性，最好避免使用极高剂量异黄酮。啤酒花中提取的黄酮类物：啤酒花是指蛇麻草顶上的花簇，以其在啤酒中的应用而闻名，在国外，啤酒花也被用于治疗各种疾病，包括失眠。啤酒花被认为具有解痉功能，可以帮助减少肌肉紧张，促进放松。有其他证据表明，啤酒花可能有助于缓解潮热和其他更年期症状。剂量：处方5:1乙醇提取物，1-1/2滴管，睡前30-60分钟服用。黑升麻：黑升麻具有雌激素样活性，选择性降低血清中黄体生成激素(LH)浓度，并增强雌激素效应。黑升麻的植物雌激素效应和降低LH作用可以缓解常见绝经期不适症状，如热潮红、抑郁、阴道干燥等，并对神经系统有很好的镇定效果。黑升麻的这种作用独立于其类生殖激素作用，对绝经或经前症候群人群，缓解神经紧张和焦虑很有帮助。月见草：月见草油是γ-亚麻酸（GLA）的直接来源，月见草提供约10％GLA，来自月见草油的GLA可以转化成前列腺素系列1，前列腺素系列1有强大抗炎作用。月见草油500-6000 mg /天，或GLA 50-600mg/天。圣约翰草：是天然草药，有抗抑郁剂作用。最近研究表明，圣约翰草抑制5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取的能力，可能是抗抑郁作用的最主要原因。也有人 提出，圣约翰草可以抑制白介素-6产生，白介素-6是与抑郁症相关的化合物。此外，国外功能医学医生也应用：银杏、玛咖、ω-3维生素、微量元素、辅酶Q10等功能性营养素改善微循环，提升线粒体能量代谢水平，这种全身综合调理方式对缓解潮热也有帮助。4） 中医治疗
中草药、针灸等，也是目前获得认可的比较好的缓解潮热的有效方法。
总之，学习认识潮热，让我清晰的了解了卵巢衰退的状态和程度；学会控制潮热，让我懂得了如何帮助步入绝经状态的女性，让她们能够轻松开启重塑健康、建立机体新平衡之门。
参考文献：
(1) 郁琦主编 《绝经学》 人民卫生出版社 2013年第一版: P117
(2) 孙宇，白文佩 更年期潮热的外周血管运动和中枢机制 《国际妇产科学杂志》 2014，41（4）:P466
(3) EMAS position statement: Non-hormonal management of menopausal vasomotor symptoms Maturitas(2015) G Model Mat-6393; No. of P4 http://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2015.04.009
(4) Menopause Practice A Clinician’s Guide 6th Edition NAMS P43
