手足综合症是什么原因引起的(手足综合症是什么病)

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文章作者

暨南大学附属第一医院药学部 王玉平主管药师

暨南大学附属第一医院药学部 王景浩副主任药师

手足综合征 (hand-foot syndrome，HFS)，是一种手掌部和足底红斑性皮肤损害，是很多抗肿瘤药物常见的副作用之一[1]，发生率6%～64%不等。最常发生于细胞毒性药物（例如5-氟尿嘧啶，卡培他滨，阿糖胞苷，多柔比星等）和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（例如索拉非尼和舒尼替尼）[2,3]。脂质体多柔比星和卡培他滨引起HFS的发病率最高，分别为40%～50% 和50%～60%。靶向药物如索拉非尼诱导 HFS的发病率为10%～62%，贝伐珠单抗联合索拉非尼诱导 HFS的发病率可达79%，高级别的HFS可达57%。

1.临床表现[3]

患者最初感觉掌跖感觉迟钝、麻木，逐渐进展为刺痛和灼痛，其痛觉和温度觉降低，但肌力、轻触觉和本体觉无改变。局部可见显著的边界清楚掌跖红斑和水肿，病变常在手指远端脂肪垫的外侧，或伴有指甲改变，如果患者伴有血小板减少，可能出现紫癜。病情进一步发展，局部红斑发展为水泡，继而脱屑、糜烂、溃疡，反复发作的HFS可导致类似角化病的掌跖角质层肥厚。依据美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）常见药物毒性反应分级标准（NCI-CTCAE 4.0版），将HFS分为3级:

● 1级为无痛性轻微皮肤改变或皮肤炎症；

● 2级为皮肤改变( 如脱屑、水疱、出血、肿胀或角化过度) 伴疼痛，轻度日常活动受限；

● 3级为重度皮肤改变伴疼痛，自理性日常活动受限。

2.可能机制

抗肿瘤药物相关的HFS的发病机制目前还不明确，可能与以下因素有关：

（1）可能与化疗药物的累积剂量（包括初始剂量、疗程、用药周期）呈相关性。一项研究发现[4]，常规阿糖胞苷用量700mg /(m2·w)时，HFS常不发生，而阿糖胞苷当用量＞1000mg /( m2·w)时，开始出现HFS；有文献报道[5]，卡培他滨当日用量> 2000mg/m2时，HFS的发生率更高, 一般出现在化疗的第一到第二个周期；

（2）可能是COX-2酶的过度表达有关的一种炎症反应。一项卡培他滨前瞻性研究表明[6]，通过降低 COX-2酶活性或抑制其表达可减少 HFS的发生率。

（3）与机械压力（如日常活动、行走等）对局部小血管产生损伤有关。在抗肿瘤药物应用过程中，毛细血管微损伤可加剧药物外渗，诱发HFS，毛细血管微损伤多发生于承受机械压力和摩擦的部位，如手、足。这种多发生于多靶点酪氨酸激酶抑制剂（例如索拉非尼和舒尼替尼）药物，该类药物本身可抑制血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子介导的血管修复，因此在微损伤频发的部位进一步加剧局部组织损伤[7]。

（4）个体遗传变异也可影响 HFS的发生。卡培他滨代谢相关基因研究表明[8]，TS: rs2853533 CG /GG 基因型患者HFS发生风险增高，TS: rs2847153AG/AA基因型患者HFS发生风险降低。

3.处理措施

出现3级手足综合征时，应暂停用药，待不良反应恢复到≤1级时，以原剂量继续用药[9]。有研究表明口服维生素B6可预防和治疗手足综合征的发生，但国外一项meta分析表明这里没有足够的证据来支持关于使用B6预防化疗引起的HFS，然而，每天服用400mg B6可能对于预防2-3级的严重手足综合征有一些作用，但需要大样本量来评估其有效性和安全性[10]。有报道称尿素霜可以缓解卡培他滨所致 HFS的症状及降低其发生率[11]，也有个案报道，外用维A酸类可缓解卡培他滨所致HFS[12]。一个单中心，前瞻性随机III期试验的结果表明，塞来昔布可预防II期和III期结直肠癌患者的卡培他滨相关手足综合征[13]。临床上对于HFS的预防和治疗，除了COX-2抑制剂、维生素 B6、尿素霜、停药或者减量，也常对患者进行用药教育，比如穿袜与戴手套，避免手足局部的摩擦；尽量减少重体力劳动和日光暴晒；饮食少辛辣刺激食物；注意保暖，温水洗浴，避免冷水刺激。

综上所述，HFS的发病机制仍然不清楚，治疗方法多是对症治疗，并无特效手段，主要是通过减量或停药、支持性预防等手段，但是绝大部分患者在治疗性干预后效果并不理想。切实有效地治疗措施尚有待研究，目前无评价治疗效果的大型对照试验。随着新型靶向抗肿瘤药物不断涌现，药师需关注药学前沿和治疗进展，掌握新药合理应用及不良反应知识，在临床使用过程中做好药物知识宣教及药物不良反应监护，密切监护患者可能出现的不良反应，提高药物治疗的安全性和有效性。

参考文献

[1]孙勇生, 谢长生. 抗肿瘤药物引致手足综合征的中西医诊疗进展. 肿瘤学杂志. 2018. (03): 271-277.

[2]黎鹏, 王炳胜, 李永民. 抗肿瘤药物引起的手足综合征诊治进展. 实用肿瘤杂志. 2016. (05): 473-477.

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[4]Walker IR，Wilson WE，Sauder DN，et al．Cytarabine-induced palmar-plantar erythema［J］．Arch Dermatol， 1985，121( 10) : 1240-1241.

[5]朱孝娟,贾程辉,李杰.抗肿瘤药物引起手足综合征机制及中西医结合治疗进展[J].辽宁中医杂志,2015,42(02):434-438.

[6] Zhang RX, Wu XJ, Lu SX, Pan ZZ, Wan DS, Chen G. The effect of COX-2 inhibitor on capecitabine-induced hand-foot syndrome in patients with stage II/III colorectal cancer: a phase II randomized prospective study. J Cancer Res Clin Oncol. 2011. 137(6): 953-7.

[7]Azad NS，Aragon-ching JB，Dahut WL，et al． Hand-foot skin reaction increases with cumulative sorafenib dose and with combination anti-vascular endothelial growth factor therapy［J］．Clin Cancer Res，2009，15( 4) : 1411-1416．

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[11] Hofheinz RD, Gencer D, Schulz H, et al. Mapisal Versus Urea Cream as Prophylaxis for Capecitabine-Associated Hand-Foot Syndrome: A Randomized Phase III Trial of the AIO Quality of Life Working Group. J Clin Oncol. 2015. 33(22): 2444-9.

[12] Inokuchi M, Ishikawa S, Furukawa H, et al. Treatment of capecitabine-induced hand-foot syndrome using a topical retinoid: A case report. Oncol Lett. 2014. 7(2): 444-448.

[13] Zhang RX, Wu XJ, Wan DS, et al. Celecoxib can prevent capecitabine-related hand-foot syndrome in stage II and III colorectal cancer patients: result of a single-center, prospective randomized phase III trial. Ann Oncol. 2012. 23(5): 1348-53.

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