作者：张和平教授

摘要

赫氏反应（Jarisch–Herxheimer Reaction，JHR）是一种暂时性的免疫反应，临床上表现为使用抗生素治疗的24小内出现短暂的发烧、发冷、头痛、肌肉疼痛和腹泻等症状，其致病机理主要为致病菌衰亡时释放的内毒素和细胞因子的瞬时升高。

益生菌凭借其较高的安全性成为替代抗生素的优质选择，在服用益生菌时也会引发轻微的赫氏反应，但其致病机理尚不够明确，因此深入研究益生菌的赫氏反应机理有助于理解益生菌的抗菌机理及制定益生菌的使用规范。

赫氏反应

赫氏反应(Jarisch–Herxheimer Reaction，JHR)是一种暂时性的免疫反应[1]，Adolf Jarisch在1895年首次发现该反应，他注意到使用汞疗法治疗后的玫瑰茄型梅毒(roseolar syphilis)患者反而出现了病情加重的状况[2]，7年后Karl Herxheimer再次独立的报道了相似的现象[3]，因此该现象被命名为“Jarisch–Herxheimer Reaction”，也称作“赫克斯海默反应(Herxheimer reaction)”、“赫克斯海默作用(Herxheimer effect)”或“治疗性休克（therapeutic shock)”等名称。

赫氏反应首次发现于梅毒患者抗菌治疗期间，后在结核病[4]、麻风病、艾滋病[5]以及由细菌、真菌和原生动物引发感染[6-7]的治疗过中程也发现相似的现象。临床上表现为开始治疗的24小内出现短暂的发烧、发冷、头痛、肌肉疼痛和腹泻等症状[2]，随着治疗的继续上述症状逐渐消失，一般持续30min到1h，但其与过敏反应相似[8]，容易造成误诊，进而延误正确的治疗时机，使患者死亡率上升。

▲赫氏反应发现人

JarischAdolfHerxheimer、KarlHerxheimer

致病机理

内毒素释放

在最近的一百年时间里，医学取得了长足的发展，但对于赫氏反应的确切致病机理仍然不够明确[9]。

赫氏反应的发现人之一Herxheimer推测，在使用抗生素治疗梅毒期间，密螺旋体（Treponemes）衰亡所产生的大量内毒素是赫氏反应潜在的致病机制，这些内毒素与感染梅毒的组织发生反应，导致病情加重[10]。内毒素是细菌细胞膜中的生物活性成分，在细菌暴露于抗生素，如头孢噻肟和四环素等触发因素中会自动释放，并伴有炎症反应[11]。

Jeffrey等[12]在对两名梅毒患者使用青霉素治疗后表现为鲎试剂检测的内毒素阳性反应；Robert等[13]研究了15名复发性疏螺旋体（Borrelia）感染患者，发现其中13人在出现赫氏反应时其血浆内毒素检测为阳性。

上述研究表明：细菌在衰亡时所释放的内毒素与赫氏反应的有着紧密的联系。

（图片来源于网络，仅供参考）

细胞因子升高

另外一种病理学理论则认为，药物治疗所导致细胞因子瞬时升高是引起赫氏反应的主要原因。细胞因子是免疫细胞及非免疫细胞合成并分泌出的具有生物学活性的小分子蛋白质，其通常与炎症过程相关。

Negussie等[14]使用青霉素（penicillin）治疗17名复发性包柔氏螺旋体感染患者，其中14人在治疗开始5h内出现了寒颤、体温升高和白细胞减少症等典型的赫氏反应症状，研究发现赫氏反应患者的血浆肿瘤坏死因子（tumour-necrosis factor，TNF）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）较入院时分别升高了7倍、6倍和4倍，而未出现赫氏反应的3名患者未表现出上述细胞因子的升高。

Friedland等[15]研究发现青霉素可以快速改变螺旋体的形态使其易于受到细胞吞噬作用，循环系统中螺旋体的快速消失是刺激细胞因子释放的有效因素。以上研究表明赫氏反应与细胞因子的升高密切相关，因此抑制细胞因子升高也成为预防赫氏反应的关键。

Fekade等[16]以49例复发性包柔氏螺旋体感染患者为样本，以20例患者作为实验组，在青霉素治疗前使用TNF-α抗体进行干预，发现对照组较实验组赫氏反应发生率显著升高（P=0.0006，90% vs. 50%），并且实验组中发生赫氏反应患者的反应程度也较轻。

（图片来源于网络，仅供参考）

抗生素的选择

在治疗中抗生素的选择也是影响赫氏反应发生率的因素之一，Nadelman等[17]在一项随机双盲实验中发现，在抗感染治疗中使用杀菌速度较快的β-内酰胺类抗生素，如头孢呋辛（cefuroxime）相比使用强力霉素（doxycycline）的患者有显著更高几率出现赫氏反应（P=0.005）。

另一项研究也发现，接受四环素（tetracycline）治疗的15名患者全部出现赫氏反应，而接受青霉素治疗的15名患者中只有10人出现了赫氏反应[18]，这也表明赫氏反应的敏感性与治疗时使用的抗生素药物有关。

（图片来源于网络，仅供参考）

益生菌引发的赫氏反应

赫氏反应往往发生在使用抗生素治疗梅毒、结核病、麻风病以及由细菌、真菌和原生动物引发感染的24小时内，然而随着医学及医疗水平的不断发展，大量使用抗生素的弊端不断显现，例如扰乱肠道菌群、抗药性以及过敏反应等[19]，因此，寻找抗生素的替代品成为现代医学研究的热点之一。

益生菌是指在摄入一定数量后对人体健康有益的并且具有活性的微生物[20]。益生菌凭借其较高的安全性[21]，成为了替代抗生素的优质选择，在进入人体后益生菌能够代谢产生有机酸、过氧化氢和细菌素等具有抗菌活性的物质[22-24]，同时大量摄入益生菌还可以通过在人体中定植，从而竞争性抑制病原菌在人体中的定植，最终达到抑制病原微生物在人体中生长的作用。

因此，益生菌是否像抗生素一样会引发赫氏反应也成为益生菌抗菌机理及治疗方案研究的新方向。

（图片来源于网络，仅供参考）

人体中定植着数以亿计的微生物，它们在营养物质利用、病原体对抗和成熟免疫系统形成等方面发挥着重要作用[25]。特别需要注意的是，如果人体中“坏菌”（致病菌、酵母、真菌、寄生虫等）占据优势会使人体中呼吸道、胃肠道或生殖道黏膜的通透性增加，甚至穿过粘膜层导致黏液分泌量增加、出现炎症、溃疡、过敏或出血等症状。

益生菌的摄入能够通过对病原菌“占位”的竞争性抑制作用，分泌有机酸、过氧化氢、苯乳酸和抗菌肽等抑菌物质，以及刺激人体黏膜免疫系统等方式减少“坏菌”在人体中的数量，使“好菌”在人体中重新成为优势微生物[26]。

益生菌的摄入有时可能引起胀气、腹泻、头痛、皮疹和恶心等赫氏反应的症状[27-28]。然而目前关于由益生菌引起的赫氏反应的机理并没有明确的报道，Anchal等[29]科学家认为短时间内大量摄入益生菌会引起体内大量致病菌的死亡，与此同时死亡的致病菌释放毒素的速度超过了人体可以承受的限度，从而出现了赫氏反应。

益生菌所引发的赫氏反应往往程度较轻，因此不需要特定的治疗，并且可以通过调节益生菌的摄入量减轻赫氏反应的程度[30]。

展望

赫氏反应主要表现为开始治疗前期病症暂时性地加重，因此常常被称作“黎明前的黑暗”，益生菌凭借其较高的安全性从而在替代抗生素方面表现出良好的潜力。

虽然部分人群在摄入益生菌后会出现赫氏反应，但反应程度远低于抗生素所产生的赫氏反应，并且益生菌引发的赫氏反应并不需要特定的治疗即可自行恢复。

但是，目前仍然缺乏对益生菌所引发的赫氏反应进行系统深入的研究。因此，深入研究益生菌引发的赫氏反应机理有助于解释益生菌的抗菌机理及制定益生菌的使用规范。

参考文献：

[1] Pound M W , May D B . Proposed mechanisms and preventative options of Jarisch–Herxheimer reactions[J]. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2005, 30(3):291-295.

[2] Jarisch A. Therapeutische Versuche bei Syphilis. Wien Med Woch, 1895, 45:720e1

[3] Herxheimer K, Martin H. Uber eine bei Syphilitische vorkommende Quecksilerberreaktion. Deutsch Med Wschr, 1902, 28:50.

[4] Choremis C B , Padiatellis C , Lakis D Z M , et al. Transitory excerbation of fever and roentgenographic findingsduring treatment of tuberculosis in children[J]. American review of tuberculosis, 1955, 72(4):527-536.

[5] DeSimone, Joseph A . Inflammatory Reactions in HIV-1–Infected Persons after Initiation of Highly Active Antiretroviral Therapy[J]. Annals of Internal Medicine, 2000, 133(6):447.

[6] Bryceson A D . Clinical pathology of the Jarisch-Herxheimer reaction.[J]. Journal of Infectious Diseases, 1976, 133(6):696-704.

[7] Dworkin M , Anderson , D , Schwan T , et al. Tick‐Borne Relapsing Fever in the Northwestern United States and Southwestern Canada[J]. Clinical Infectious Diseases, 1998, 26(1):122-131.

[8] See, S. Penicillin-Induced Jarisch-Herxheimer Reaction[J]. Annals of Pharmacotherapy, 2005, 39(12):2128-2130.

[9] Belum G R , Belum V R , Arudra S K C , et al. The Jarisch-Herxheimer reaction: Revisited[J]. Travel Medicine and Infectious Disease, 2013, 11(4):231-237.

[10] Herxheimer K, Martin H. So-called Herxheimer reactions. Arch Derm, 1926,13:115

[11] Evans M E , Pollack M . Effect of Antibiotic Class and Concentration on the Release of Lipopolysaccharide from Escherichia coli[J]. Journal of Infectious Diseases, 1993, 167(6):1336-1343.

[12] Gelfand J A , Elin R J , Jr B F , et al. Endotoxemia associated with the Jarisch-Herxheimer reaction[J]. N Engl J Med, 1976, 295(4):211-213.

[13] Galloway R E , Levin J , Butler T , et al. Activation of protein mediators of inflammation and evidence for endotoxaemia in Borrelia recurrentis[J]. The American Journal of Medicine, 1978, 63(6):933-938.

[14] Negussie, Y. Detection of plasma tumor necrosis factor, interleukins 6, and 8 during the Jarisch-Herxheimer Reaction of relapsing fever[J]. Journal of Experimental Medicine, 1992, 175(5):1207-1212.

[15] Friedland J S , Warrell D A . The Jarisch-Herxheimer reaction in leptospirosis: possible pathogenesis and review. Reviews of Infectious Diseases, 13, 207-210[J]. Reviews of Infectious Diseases, 1991, 13(2):207-210.

[16] Fekade D , Knox K , Hussein K , et al. Prevention of Jarisch–Herxheimer Reactions by Treatment with Antibodies against Tumor Necrosis Factor α[J]. New England Journal of Medicine, 1996, 335(5):311-315.

[17] Nadelman, Robert B . Comparison of Cefuroxime Axetil and Doxycycline in the Treatment of Early Lyme Disease[J]. Annals of Internal Medicine, 1992, 117(4):273.

[18] Butler T , Jones P K , Wallace C K . Borrelia recurrentis Infection: Single-Dose Antibiotic Regimens and Management of the Jarisch-Herxheimer Reaction[J]. Journal of Infectious Diseases, 1978, 137(5):573-577.

[19] Singh R , Sripada L , Singh R . Side effects of antibiotics during bacterial infection: Mitochondria, the main target in host cell[J]. Mitochondrion, 2014, 16:50-54.

[20] Gorbach S L . Probiotics in the third millennium[J]. Digestive & Liver Disease Official Journal of the Italian Society of Gastroenterology & the Italian Association for the Study of the Liver, 2002, 34(34 Suppl 2):S2-S7.

[21] Borriello S P , Hammes W P , Holzapfel W , et al. Safety of Probiotics That Contain Lactobacilli or Bifidobacteria[J]. Clinical Infectious Diseases, 2003, 36(6):775-780.

[22] Mallett A K , Bearne C A , Rowland I R . The influence of incubation pH on the activity of rat and human gut flora enzymes[J]. Journal of Applied Bacteriology, 1989, 66(5):433-437.

[23] Voltan S , Martines D , Elli M , et al. Lactobacillus crispatus M247-Derived H2O2 Acts as a Signal Transducing Molecule Activating Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ in the Intestinal Mucosa[J]. Gastroenterology, 2008, 135(4):1216-1227.

[24] Mathur H , Field D , Rea M C , et al. Fighting biofilms with lantibiotics and other groups of bacteriocins[J]. npj Biofilms and Microbiomes, 2018, 4(1):9.

[25] Tamburini S , Shen N , Wu H C , et al. The microbiome in early life: implications for health outcomes[J]. Nature Medicine, 2016, 22(7):713-722.

[26] Plummer S F , Garaiova I , Sarvotham T , et al. Effects of probiotics on the composition of the intestinal microbiota following antibiotic therapy[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2005, 26(1):69-74.

[27] Karpa, K. D . Probiotics for Clostridium difficile Diarrhea: Putting It into Perspective[J]. Annals of Pharmacotherapy, 2007, 41(7):1284-1287.

[28] Singh M , Das R R . Probiotics for allergic respiratory diseases – Putting it into perspective[J]. Pediatric Allergy & Immunology, 2010, 21(2p2): 368-376.

[29] Tyagi A . Probiotics: Not-so Friendly “Friendly Bacteria”?[J] 2012, 55-57

[30] Ouwehand A C . A review of dose-responses of probiotics in human studies[J]. Beneficial Microbes, 2016, 8(2):1-10.