孩子皮肤真菌感染是怎么回事(小孩皮肤真菌感染是怎么引起的吗)儿童由于皮肤黏膜屏障功能较差，免疫系统未发育成熟，在移植术后易发生侵袭性真菌感染（IFD）。其中以曲霉菌最为常见，且致死率较高。另儿童与成人存在多种差异，用药应考虑个体化治疗方案。本文分享一例儿童造血干细胞移植术后曲霉菌感染病例，以期提升对此疾病的认知，并提供用药剂量参考。
主要研究方向为儿童造血干细胞移植，尤其专注于噬血及慢性活动性EB病毒等相关移植、移植相关营养及移植后生殖内分泌相关研究。
现任首都医科大学附属北京儿童医院血液中心干细胞移植科副主任医师
某2岁儿童患者，确诊为急性髓细胞性白血病，经化疗示完全缓解后，行造血干细胞移植术
该2岁儿童患者，男，主因“间断鼻出血、皮肤出血点8月，发热8天”于2020.7.18 收入院。骨髓形态学示可见大量原始细胞占94.5%，免疫分型示带有T系标记的非淋巴细胞表型的急性髓细胞性白血病，AML相关基因突变示JAK3阳性、GATA1、BCOR阳性，FISH及融合基因阴性。因染色体示48，XY，i(7)(q10),add(11)(p15),del(13)(q12q22),+21+21[10]，为核型，评为高危。
先后应用 DAH 、IAH 、IA化疗，第一疗程21天骨穿示完全缓解，MRD 0.37%，继评高危；第一疗程第28天骨穿示完全缓解，MRD阴性，第二疗程、第三疗程第28天复查骨穿示完全缓解，MRD阴性。因存在移植适应症，选其父为HLA 6/10位点相合单倍型造血干细胞供者，移植前评估无深部感染灶。
移植预处理期间出现尿频及发热，予抗感染治疗，术后再次出现发热，初步诊断为移植物抗宿主病
➤预处理方案：阿糖胞苷+马利兰+环磷酰胺+司莫司丁+ATG，aGVHD预防：CSA+MTX+MMF。2020-11-05/06回输父骨髓+外周血计数（MNC计数23.75×108/kg，CD34阳性细胞为5.98×106/kg）。预处理-6天患儿出现尿频，查尿常规可见红白细胞，尿培养嗜麦芽窄食单胞菌，对米诺环素敏感，予米诺环素口服抗感染，患儿尿频症状好转。移植术后+2天复查两次尿培养转阴性，停米诺环素。
ATG期间出现发热，抗生素升级至美平+替考拉宁，-1天加用伏立康唑口服。+5天口腔粘膜出现白膜，+8天出现干咳，肺部听诊无异常。+15天粒细胞植入，+17天血小板植入，移植术后+20天查供受者嵌和率99.5%。移植术后+15天患儿再次出现发热，+17天开始出现头面部、躯干红色皮疹，诊断移植物抗宿主病I°（皮肤2级），予地塞米松抑制免疫反应8次（3.5mg QOD，移植术后+16天至+31天），患儿发热逐渐好转。
后查肺部CT见肺内间实质浸润，临床诊断真菌肺炎感染，调整治疗方案后好转出院
移植术后+18天肺部CT：左肺舌叶可见片絮影，左下肺胸膜下团块影，周围肺透亮度增高影。结论：肺内间实质浸润，感染？进一步查G（+），GM（-），临床诊断真菌肺炎感染。治疗调整：美平降级至头孢他定，将口服伏立康唑改用静点伏立康唑抗真菌。
移植术后+26天复查肺部CT，提示左肺舌叶间实质病变较前略好转，左下肺后肋膈角区胸膜下团块影并其内空洞形成，周围可见淡片影，次日痰NGS提示黄曲霉。影像学及病原学依据支持真菌性肺炎，监测伏立康唑浓度：1.5ug/ml(1.5-5.0 ug/ml）。再次加强抗真菌治疗，应用卡泊芬净联合伏立康唑抗真菌2周，并逐步减停抗生素。
移植术后+34天肺CT：左肺舌叶间实质病变较前好转，左下肺胸膜下团块影较前略有好转。
移植术后+40天出院，出院后继续口服伏立康唑，浓度维持在（1.62-2.82 ug/ml）。
移植术后+62天肺CT：左下肺胸膜下可见局限团片影，周围肺透亮度增高，肺门区未见明显病灶，较前左下肺胸膜下病变较前无著变。
移植术后3.5m 复查肺CT：左肺下叶胸膜下少许索条影，余肺内未见明显实质浸润。
（图1 移植术后肺部CT）
近几年随着广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂的使用，我国真菌感染发病率逐年增加，其中尤其以儿童真菌感染发病率最高，占每年全球真菌感染发病率的31.2%1。与成人相比，儿童皮肤黏膜屏障功能较差，真菌易定植，尤其是早产儿和新生儿，吞噬细胞和T淋巴细胞功能尚未发育成熟，对真菌的清除能力不足，这些因素均造成儿童发生IFD的机会大于成人2。
念珠菌和曲霉菌是我国儿童IFD患者的主要致病真菌。我国一项针对164例血液病合并IFD患儿的回顾性研究发现，白色念珠菌检出率最高，达51.5%，其次为曲霉菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌3。曲霉感染的死亡率高于念珠菌感染，儿童IFD的总死亡率为32%。侵袭性念珠菌（IC）的死亡率在20%-30%之间，侵袭性曲霉病（IA）的死亡率达70%，IA是IC死亡率的2.5～3.5倍4。曲霉感染若累及中枢神经系统，或在骨髓移植和晚期HIV感染者中，死亡率分别高达88%、87%和86%5。
在用药治疗方面，新生儿、婴儿和儿童与成人在多方面存在不同，药物代谢酶的能力和肾功能也由于器官成熟和发育而改变，导致药物暴露和反应改变6。因此用药时除考虑通常的生理、病理、遗传和环境因素（药物相互作用、药物食物相互作用等）外，更需考虑儿童的特殊性，采用个体化的治疗方案。儿童群体的各项药代动力学、药效学数据也不能简单的从成人直接等比例缩放7。而是在对症保证疗效的前提下，选择正确的给药剂量，这对保证儿童用药安全至关重要。剂量过小，难以保证用药的首要目的——有效治疗疾病；而剂量过大，可能会有毒副作用（尽管对肝肾功能的危害可能在短期内表现不出来），同时也会导致不必要的浪费。
指南推荐伏立康唑作为曲霉菌的一线治疗，通过伏立康唑暴露可降低曲霉菌定植风险，治疗反应率高，可降低患者死亡率，提高生存率。同时伏立康唑TDM监测可降低不良反应停药率并提高治疗成功率。儿童患者伏立康唑清除率更高，因此需要更高的剂量，在没有其他药物相互作用情况下，负荷剂量为9mg/kg iv q12h与成人负荷剂量6mg/kg iv的暴露量相当，维持剂量为 8mg/kg iv q12h与成人4mg/kg iv的暴露量相当，9mg/kg po q12h（最大350mg）与成人200mg po q12h的暴露量相当。对于移植患者，由于存在有药物相互作用，可考虑4-6mg/kg起始量，并根据伏立康唑浓度的监测调整用量。
大咖点评
这是一例比较常见的血液移植后曲霉菌感染治疗的病例。随着儿童血液移植技术的发展及病原微生物检出水平的提高，我国儿童IFD的发生率逐年增加。其中曲霉菌是血液移植后最受关注的真菌感染，如治疗不及时、不规范，死亡率较高。与成人相同，儿童的侵袭性真菌感染是血液移植后免疫抑制患儿死亡的主要原因。所以早期诊断，尽早启动抗真菌治疗是最佳的处理措施。临床上比较常用半乳甘露聚糖抗原检测和肺部CT检查进行诊断，必要时也可送检痰或血液NGS检测，提高病原微生物的检测率。
对于血液移植后免疫缺陷的儿童，在确诊前可经验性启动抗真菌治疗，通常选用伏立康唑为主的抗真菌药物，能取得较好的结果。与成人相比，儿童抗真菌治疗，还需要关注其个体化的给药方案。由于儿童的特殊性，其各项药代动力学药效学数据不能从成人缩放。故选择正确的给药剂量是保证儿童真菌感染治疗成功的关键。考虑到儿童患者伏立康唑的清除率更高，同时又是非线性代谢的药物，在使用伏立康唑时需要更高的剂量，临床上需要根据TDM监测结果来调整给药方案，治疗的血药浓度范围应控制在1.5-5.0 ug/ml。
参考文献：
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