正常人吃氯氮平有何反应(正常人吃氯氮平的后果)

江西省精神卫生中心 郭中孟 译自：Current Psychiatry January 2022；21（1）：47-51

严重胃肠道不适：氯氮平是罪魁祸首吗？

基本要点

在接受氯氮平治疗的患者中，经常恶心，伴有烧心、腹痛、腹胀、早饱和呕吐（尤其是饭后）可能是胃轻瘫的信号，而不是胃食管反流病。此类患者可能需要咨询胃肠科医生，进行基于闪烁扫描的胃排空试验，如果胃轻瘫得到确认，则需要治疗。

病例：服用氯氮平时胃肠道不适

F先生，29岁，曾因精神病发作而住院。他费了很大的劲才同意尝试氯氮平，对此，他感觉有适度到良好的反应。遗憾的是，最近他感到上消化道（GI）严重不适。他把这归因于氯氮平，并询问他是否可以停止这种药物治疗。

病史：恶心变得严重

F先生，29岁，急性精神病发作住院后，因需要额外支持而长期住院。他患有难治性精神分裂症。他在18岁时首次出现症状，经历了多次精神病发作，需要精神病住院治疗，持续数月。他进行了多次抗精神病药物试验和一个疗程的电休克治疗，但获益有限。

最近，F先生的症状开始在一种包括氯氮平（睡前350 mg/d）和氟哌啶醇（2 mg/d）在内的药物治疗方案下稳定下来。在过去的一年里，他没有因精神病复发而住院。

在开始服用氯氮平的几个月内，F先生开始每天抱怨腹痛恶化、腹胀、恶心、间歇性呕吐和胃灼热等症状。症状从他醒来时开始，早上更严重，并持续整个上午。他偶尔有轻微便秘，但没有腹泻或体重减轻。他的饮食没有重大变化，没有添加新药物，也没有大量使用非甾体抗炎药。

在接下来的几周里，F先生的恶心症状更加严重，以至于他开始显著限制自己的进食量以应对恶心。他的胃肠道症状也影响着他的情绪和日常功能。

这不是F先生第一次经历严重的胃肠道不适。在第一次精神病发作前几个月，F先生开始出现视力问题、关节和腹痛，社交和学习能力普遍下降。当时，他接受了胃肠道和中西医结合的重要检查，包括大便检查、上消化道内镜检查和麸质过敏检测（探索特定自身免疫疾病的补充医学方法）。虽然氢呼气试验提示小肠可能过度生长，但结果基本在预期参数范围内。最近，他一直坚持无麸质饮食，他的家人认为这可能有助于预防他的一些身体症状以及减轻他的一些精神病症状。他现在问是否可以停止服用氯氮平。

对F先生来说，下一步最合适的做法是什么？

a）立即减量氯氮平

b）开昂丹司琼治疗恶心

c）引入饮食和生活方式干预，尝试质子泵抑制剂（PPI）

d）咨询胃肠科

评估：建立正确诊断

最初，F先生被诊断为胃食管反流病（GERD），并试图通过药物学和饮食干预来控制他的症状。他显著减少了苏打水的消耗，并进行了碳酸钙、止吐药和PPI的试验。不幸的是，没有发现任何实质性的改善，他继续经历严重的上消化道疼痛，尤其是在饭后。

精神科治疗团队、F先生及其家人寻求胃肠科专家的咨询，该专家建议F先生接受核医学固体胃排空闪烁扫描研究，以评估胃轻瘫（胃排空延迟）。检查结果显示：胃轻瘫为3级，4小时时放射性示踪物保留率为56%。F先生终于对他持续的胃肠道症状有了解释，他松了一口气，并与胃肠科咨询专家和精神科团队讨论了他的治疗方案。

作者的观察

F先生和他的家人反对使用多巴胺拮抗剂，如甲氧氯普胺或多潘立酮（后者未经FDA批准，但可向FDA特殊申请）。这些都是胃轻瘫的一线治疗方法，但F先生和他的家人不想要，因为有迟发性运动障碍的风险。这与他们之前对第一代抗精神病药物表达的担忧是一致的，这也是为什么F先生在氯氮平滴定时只接受了极低剂量的氟哌啶醇治疗的原因。相反，F先生、他的家人、精神科治疗团队和胃肠科专家同意联合使用胃肠道低运动饮食，包括少食多餐（每天4到6顿），理想的是低纤维、低脂肪和增加液体摄入，以及对胃轻瘫二线药红霉素的试验，一种具有已知肝细胞色素P450（CYP）药物相互作用的药物，影响氯氮平的清除。

共同决策(Shared decision making,SDM)是让患者参与医疗决策的循证方法。它允许临床医生提供关于潜在治疗方案的教育，包括风险和收益的讨论。它还包括评估患者对其病情的理解，探索对治疗的态度，并得出患者对预期结果的特定价值观。即使是患有精神分裂症的重病患者，共同决策也被证明能增加患者对自身医疗的参与感和对自身状况的了解。使用这个框架，F先生和他的家人，以及胃肠科（GI）和精神科团队，相信商定的方法是F先生的最佳方法。

治疗：使用红霉素和继续使用氯氮平

F先生开始服用红霉素，100毫克，每天3次。红霉素是一种促动力剂，作为胃动素激动剂，增加胃排空率。该药物的液体制剂是一种混悬液，通常服用3-4周，1周“休息”以防止快速耐受。与片剂相比，液体悬浮液具有更高的生物利用度，更容易的调整剂量，并且达到峰值血清浓度所需的时间更短，这使其成为胃轻瘫治疗的首选配方。

根据胃肠科咨询专家的建议，F先生总共接受了3个疗程的红霉素治疗，仅在第3个红霉素疗程期间，他的恶心频率有所改善。在这段时间内，密切监测他的氯氮平血浓度以及氯氮平毒性反应（即镇静、意识模糊、多涎、高脂血症、癫痫发作、肌阵挛），因为红霉素可直接影响氯氮平血浓度。病例报告表明，当同时服用这两种药物时，红霉素抑制肝酶CYP3A4的代谢，导致氯氮平的血浆浓度升高。在开始使用红霉素之前，F先生的氯氮平水平为809ng/mL（350mg/d）。在红霉素治疗期间，氯氮平血浓度为1043-1074ng/mL，尽管将氯氮平降至300mg/d。然而，他没有感觉到氯氮平的任何不良反应（包括癫痫发作），目前正在密切监测。

作者的观察

氯氮平是治疗难治性精神分裂症最有效的药物。与其他第二代抗精神病药物相比，它与再住院和停药的风险较低、显著减少阳性症状以及降低自杀率相关。可惜的是，氯氮平的使用并非没有重大风险。FDA黑框警告强调严重的中性粒细胞减少、心肌炎、癫痫和低血压是潜在的威胁生命的副作用，需要密切监测。

最近，临床医生越来越关注一项未被充分认识但已被证实的发现，即氯氮平可引起严重的胃肠道不良反应。虽然便秘是其他抗精神病药物的已知副作用，但2016年对32项研究进行的荟萃分析估计，氯氮平相关便秘的共病率为31.2%，并且表明，服用氯氮平的患者便秘的可能性是服用其他抗精神病药物的患者的3倍（优势比3.02，CI 1.91-4.77，P<0.001，n=11项研究）。2012年对16项涉及氯氮平潜在致命副作用的研究进行了回顾，结果表明粒细胞缺乏症和胃肠道动力低下的发生率较低几乎相同，但便秘死亡率是粒细胞缺乏症死亡率的3.6-12.5倍。

2020年，FDA对服用氯氮平的患者的严重肠道相关并发症发出了越来越多的警告，严重程度从轻度不适到肠阻塞、肠梗阻、中毒性巨结肠和死亡。

如F先生的案例所示，与氯氮平相关的上消化道症状也令人痛苦，并可能对生活质量产生重大影响。消化不良是慢性精神病患者的常见症状。一项对79名长期住院的精神病住院患者的研究发现，80%的患者报告至少有一种消化不良症状。很少有较老的研究描述氯氮平对上消化道系统的影响。我们和其他人之前报道过，在开始服用氯氮平后，不仅抗酸药，而且H2阻滞剂和促动力药物的使用显著增加，但样本量很小。这些较旧的数据和较新的研究表明，胃食管反流病（GERD）是氯氮平治疗后常见的上消化道疾病诊断，以及很少使用更复杂的测试来确认胃肠道运动障碍（如胃轻瘫）的诊断，这可能反映了知识的差距。

在一项17名接受氯氮平治疗的患者的研究中，使用无线运动胶囊测量整个肠道的运动，包括胃排空时间、小肠转运时间和结肠转运时间。在82%的患者中，至少有1个区域出现胃肠动力低下，41%的参与者出现胃排空延迟，胃轻瘫诊断所需的分界时间>5小时。这明显高于一般社区研究中观察到的胃轻瘫患病率。下表总结了胃食管反流病和胃轻瘫之间的区别。

胃食管反流病与胃轻瘫的比较

结果：有些改善

在第三个红霉素周期中，F先生的一些恶心症状改善有限，并返回胃肠科医生进行随访。考虑到潜在的药物相互作用和F先生氯氮平血浓度升高以及可能带来的相关风险，胃肠科专家决定停止使用红霉素。F先生再次获得D2多巴胺拮抗剂甲氧氯普胺，但由于有迟发性运动障碍的风险，再次拒绝。医生要求它继续胃肠道运动障碍饮食。F先生发现一种非处方的药（一种含有精油的鼻吸入剂）可缓解某些恶心症状，建议他在3个月内到胃肠科专家处进行随访。此后不久，他出院后生活在限制较少的支持性住房环境中，他的后续精神病治疗由一个自信的社区治疗团队提供。在接下来的几个月里，氯氮平的剂量降低到250mg/d。F先生最初出现精神症状恶化，但此后趋于稳定。然后他搬出州外，与家人更亲近。

参考文献：共19篇（略）