什么是治疗指数(什么是治疗指数,有什么意义)什么是治疗指数(什么是治疗指数,有什么意义)
中国的移植器官供体短缺，中国的肾移植供需比例仅为1:55，免疫抑制剂的使用直接影响移植受者及移植物的长期存活。美国移植协会，国际心肺移植协会，改善全球肾脏疾病组织（KDIGO）等，均建议在窄治疗指数药物切换时应谨慎并严格管理，不要轻易换药。免疫抑制剂麦考酚酯属于窄治疗指数药物，剂量或血药浓度的微小变化即可能导致治疗失败和/或严重不良反应，进而危及生命，临床使用需要进行严格的血药浓度监控。从1954年第一例成功的肾移植手术至今，尽管技术发展很快，但是移植后移植物十年存活率一直60%左右徘徊，最主要的问题仍在免疫抑制剂上，免疫抑制剂药物的使用直接影响移植的成败。
2020年，上海医药行业协会发表在窄治疗指数文献汇编，将吗替麦考酚酯等药物列入窄治疗指数药物，并呼吁对吗替麦考酚酯等窄治疗指数免疫抑制剂的不同品牌替换要持谨慎态度[1]。专家也指出，对于窄治疗指数药物药物，器官移植医生使用时要特别小心。
如果一个患者服用一款药物已经控制的非常稳定了，但是如果他听说有一款便宜的药，他问：“是不是要换药”？医生的回答是，“你已经十年稳定了，你不要换药”。那是不是可以换厂家？医生的回答依然是，“你已经稳定了，也不要换厂家了。如果换药，不知道这里面的风险。”
免疫抑制剂的使用直接影响移植受者及移植物的长期存活现阶段约55万透析病人需要行肾移植手术，然而每年供体仅能满足一万个左右的病人。一个来之不易的器官在经全面检查合格后才能用于移植。对于移植受者而言，移植器官可谓弥足珍贵，移植相当于“新生”。 几乎所有的器官移植受者须终生服用免疫抑制剂。术后免疫抑制剂的疗效和安全性及其合理使用关系到移植受者和移植物的长期存活，因此需要对免疫抑制剂进行科学合理的使用，容不得半点差错。假若在移植后因免疫抑制剂的调整不当，造成移植物失功，对于病人及其家属，乃至整个社会都是一个沉重的打击，由此而带来的巨大医疗支出负担不容小觑。
对于肾移植受者，术后免疫抑制剂多为三联基础用药，包括吗替麦考酚酯、钙调神经磷酸酶抑制剂以及糖皮质激素[2]。在美国，有92.4%的器官移植患者使用了包含吗替麦考酚酯的免疫抑制方案。
最早的吗替麦考酚酯于1997年获批进入中国，用于治疗接受同种异体肾脏移植患者中预防器官排斥反应，目前已经陪伴了超过16万位肝肾器官移植术后患者。
移植抗排异基础免疫抑制药物吗替麦考酚酯属于窄治疗指数药物美国医疗界以及欧洲移植协会均建议将吗替麦考酚酸列入窄治疗指数药物目录[3,4]，加拿大已将吗替麦考酚酯收录该目录[5]。不仅如此，欧洲移植协会认为：吗替麦考酚酯与环孢霉素，他克莫司，西罗莫司和依维莫司一样属于窄治疗指数药物。按世界卫生组织的ATC编码进行分类，分成31类，免疫抑制剂有6个，其中就包括吗替麦考酚酯。中国学者在2018年发表的学术文章里吗替麦考酚酯也被列为NTIDs[6]。2020年上海医药行业协会将吗替麦考酚酯等药物列入窄治疗指数药物[1]。
国内外权威指南及共识均认为要对吗替麦考酚酯进行治疗药物浓度监测：2008年罗马共识[7]针对吗替麦考酚酯药物个体间差异大的问题，呼吁大家在使用这个药物时，要对一些特殊患者做好血药浓度监测。此外，KDIGO指南[8]及中国肾移植免疫抑制治疗指南均推荐移植患者行吗替麦考酚酯血浆浓度监测[9]。
吗替麦考酚酯浓度与疗效和安全性密切相关：罗马共识推荐的吗替麦考酚酯治疗窗为30-60mg·h/L[7]，超过治疗窗时，吗替麦考酚酯血浆浓度每增加1mg/L，贫血、白细胞减少、吗替麦考酚酸相关腹泻、病毒感染、急性排斥反应等不良反应的风险都有所增加。因此，吗替麦考酚酯的临床使用需要进行严格的血药浓度控制。
国际协会的相关指南建议：免疫抑制剂不同品牌之间应谨慎替换药物替换看起来可以节省费用，但由于替换可能带来不良预后及额外浓度监测费用增加。免疫抑制剂暴露的个体间差异可导致严重的后果，包括急排发生率增高和移植物丢失，免疫抑制之间的替换可能会更加扩大这种因果关系。患者的医疗依从性与药物品牌及患者的信任有关，而依从性差可能会导致免疫抑制不足而增加排斥反应发生的风险。
器官移植受者同时服用包含免疫抑制剂在内的多种药物，免疫抑制方案在术后经过个体治疗和监测，已经确定可以使受者病情稳定的用药和剂量，在这种情况下，如果进行药物互相切换这种稳定将被打破。因此不能轻易更换不同商品名药物，否则可能会增加治疗风险和监测费用。
为此，美国移植协会[10]，国际心肺移植协会[11]，KDIGO[12]等，均表示在免疫抑制药物切换时应谨慎并严格管理，不要轻易换药。
吗替麦考酚酯品牌转换不能顾此失彼，真实案例显示转换后患者疾病状态不能维持稳定2018年一项日本研究显示，将正在使用原研吗替麦考酚酯的5例移植患者药物转换为仿制吗替麦考酚酯后，4例发生血药浓度水平不稳定的情况，且其中1例转换后较低的血药浓度可能导致了排斥反应[6]。因此，对医吗替麦考酚酯的品牌转换一定要慎之又慎。
吗替麦考酚酯是窄治疗指数药物，且是特殊患者群的特殊用药，两者决定了引起其更换不当可能导致比较严重的临床后果。因此，对吗替麦考酚酯要有非常好的的监控手段，且对于使用吗替麦考酚酯的患者，不要轻易替换品牌，以减少移植失败风险。
参考文献：
[1]《窄治疗窗药物文献汇编》 上海医药2020年第41卷增刊-2期
[2]器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范(2019版). 器官移植, 2019, 010(003):213-226.
[3] Pharmacometric Approach To Define Narrow Therapeutic Index (NTI) Drugs & Evaluate Bioequivalence (BE) Criteria for NTI Drugs（https://www.fda.gov/media/108490/download）
[4] Teun van Gelder et al. Transpl Int. 2011 Dec;24(12):1135-41.
[5] https://go.drugbank.com/categories/DBCAT003972
[6] Li X X , et al. FroNTIDsers in Pharmacology, 2018, 9.
[7] Y. Le Meur et al. Transplantation Reviews 25 (2011) 58–64.
[8]KDIGO Transplant Work Group. American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3):S1–S157.
[9]石炳毅等,器官移植, 2016, 7(5):327-331.
[10]Rita R. Allowaya, et al. American Journal of Transplantation. 2003; 3: 1211–1215.
[11]Patricia A. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 2009 Jul: 655-660.
[12]Bertram L. Kasiske, et al. Kidney International (2010) 77, 299–311.
