近年来，随着二胎政策的全面开放，不少育龄期的风湿性疾病患者也纷纷计划备孕二胎，然而风湿性疾病与妊娠存在相互影响，且大多数情况下风湿病患者需长期药物治疗，妊娠期用药难以避免。

风湿性疾病的患者在备孕期、孕期、哺乳期需要如何用药，才能达到既兼顾维持母亲病情稳定又能保证胎儿安全的目标。这是风湿性疾病患者以及风湿科医生、产科医生都密切关注的问题。本文主要提炼出风湿性疾病患者围妊娠期药物使用规范的要点供大家参考。

表1 女性风湿病患者围妊娠期避免使用的药物及停药时间

糖皮质激素

包括泼尼松、甲泼尼龙等。建议在疾病稳定、无重要脏器累及的前提下，泼尼松≤10mg/d时考虑妊娠。当胎儿因母体存在抗Ro/SSA抗体和/或抗La/SSB抗体而出现 I度或II度心脏传导阻滞时，可考虑使用地塞米松4 mg/d。在妊娠后期，为促进胎儿肺成熟，亦可选用地塞米松。产后在使用激素时，可以进行哺乳，但如果泼尼松≥20 mg/d，应丢弃服药后4 h内所产的乳汁。

羟氯喹

研究显示可能降低SLE孕妇的早产率、减少狼疮复发、降低胎儿不良结局的发生风险等，有妊娠计划的患者可使用羟氯喹治疗红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（SS）等风湿病，建议妊娠期持续用药。抗Ro/SSA抗体和/或抗La/SSB抗体阳性的患者在妊娠期间使用羟氯喹，可能降低胎儿先天性心脏传导阻滞的风险。羟氯喹随乳汁分泌量少，哺乳期可以使用羟氯喹。

钙调磷酸酶抑制剂

包括环抱素和他克莫司，用于治疗SLE、炎性肌病、SS、难治性RA等疾病。妊娠期使用环抱素3～5 mg·kg-1·d-1或他克莫司2～3 mg/d可能不增加胎儿畸形的风险，长期稳定服用环抱素或他克莫司的患者在围妊娠期不需要转换成其他药物，并酌情进行母乳喂养。

硫唑嘌呤

是风湿病患者围妊娠期相对安全的免疫抑制剂，常用剂量为1.5～2.0 mg·kg-1·d-1。哺乳期尽量避免服用硫唑嘌呤，但其代谢产物6-巯基嘌呤在母乳中的含量低于母亲用药剂量的1%，因此，如病情需要不能停药，可以酌情继续使用，建议丢弃服药后4 h内所产的乳汁。

柳氮磺吡啶

主要用于治疗RA和伴有外周关节炎的脊柱关节炎。柳氮磺吡啶可通过胎盘屏障，但可能不增加流产、低出生体重儿或先天性畸形的风险，最大剂量可用至2g/d。柳氮磺吡啶可抑制二氢叶酸还原酶，使用该药的妊娠患者需补充叶酸以降低胎儿唇裂、心血管畸形及尿道畸形等风险。哺乳期患者使用柳氮磺吡啶，对健康的足月新生儿可正常哺乳，但对早产儿、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患儿以及高胆红素血症患儿哺乳需谨慎。

秋水仙碱

具有抗炎、抗纤维化作用，常用于治疗痛风、家族性地中海热、白塞综合征、硬皮病等。风湿病女性患者在备孕期和整个妊娠期均可使用秋水仙碱。秋水仙碱在乳汁中浓度较低，在哺乳期使用相对安全。

非甾体抗炎药（NSAIDs）

包括洛索洛芬、双氯芬酸、塞来昔布、依托考昔等。有研究表明，育龄期女性使用NSAIDs可能出现短暂性不孕，因而对受孕困难的女性，备孕期间应尽量避免使用。在孕早期，使用NSAIDs可能造成羊水产生过少及自然流产的风险增加，此阶段应尽量避免使用NSAIDs。在孕中期，使用NSAIDs相对安全，首选非选择性COX抑制剂，例如洛索洛芬、双氯芬酸等。妊娠晚期，使用NSAIDs可显著升高胎儿动脉导管早闭的风险，应避免使用。当布洛芬使用剂量不超过1600 mg/d时其乳汁中的分泌量低，为哺乳期首选的NSAIDs。

肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂

包括注射用人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、依那西普、阿达木单抗、培塞利珠单抗等。妊娠期使用TNF抑制剂不增加不良妊娠事件和新生儿缺陷的发生率，且不增加新生儿发生严重感染的风险，因此TNF抑制剂对妊娠期是相对安全的药物。妊娠期首选TNF抑制剂为培塞利珠单抗（希敏佳），由于培塞利珠单抗不含Fc段，故其极少通过胎盘转运，该药可以在全妊娠期使用，无需调整剂量。而其他TNF抑制剂含IgG1 Fc段，需在妊娠晚期停药。对妊娠期有TNF抑制剂暴露的新生儿，在出生后的6个月内应避免接种减毒活疫苗，以免继发感染。对哺乳期女性，使用所有类型的TNF抑制剂均可进行哺乳。

阿司匹林

阿司匹林在妊娠期风湿病患者中通常使用的剂量为小剂量(50-100 mg/d)，孕36周或计划分娩前1周停用阿司匹林，避免因继续使用阿司匹林而引起分娩过程中和产后出血。

肝素/低分子肝素

对产科APS患者，全妊娠期使用小剂量阿司匹林和低分子肝素联合治疗，产后继续使用预防剂量低分子肝素2～12周。对血栓性APS的孕妇，全妊娠期间以及产后6～12周使用小剂量阿司匹林和治疗剂量低分子肝素，孕前使用抗凝药物者产后6～12周后恢复原长期抗凝方案。

静脉注射免疫球蛋白(IVIG)

风湿病患者围妊娠期可安全应用IVIG。IVIG具有调节淋巴细胞免疫功能、抑制B细胞和抗体功能、封闭Fc受体、抑制补体功能、抑制自然杀伤(NK)细胞活性等作用。

生物制剂

白细胞介素(IL)-6受体拮抗剂：托珠单抗主要用于治疗RA和全身型幼年特发性关节炎，目前该药在风湿病妊娠患者中应用的安全性数据尚不充分，不建议妊娠期患者使用托珠单抗。对备孕期患者建议停用托珠单抗3个月后再妊娠。对正在使用托珠单抗的意外妊娠者，建议停用托珠单抗。托珠单抗相对分子质量较大，预计乳汁中浓度较低，但尚不明确其在哺乳期应用的安全性。

IL-17抑制剂：司库奇尤单抗主要用于治疗强直性脊柱炎、银屑病和银屑病关节炎。动物研究未发现司库奇尤单抗对妊娠、胚胎发育、分娩或产后发育有直接或间接的有害影响，但目前缺乏妊娠期和哺乳期妇女使用司库奇尤单抗的相关数据，妊娠期和哺乳期女性应避免使用司库奇尤单抗。司库奇尤单抗的半衰期为27天，育龄期女性患者应在治疗期间和治疗后至少20周内避孕。用药期间如发现妊娠，应停用该药。

利妥昔单抗：是一种抗CD20的单克隆抗体，用于治疗难治性重症SLE、难治性RA、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎等自身免疫病。建议在计划受孕前6个月停止利妥昔单抗治疗，仅当利妥昔单抗对妊娠期风湿病患者的潜在益处大于风险时考虑使用该药物，尤其在孕中期和孕晚期尽量避免使用。关于使用利妥昔单抗治疗期间是否哺乳的问题存在争议。

贝利尤单抗：是针对可溶性人B淋巴细胞刺激因子的单克隆抗体，主要用于治疗SLE。由于贝利尤单抗在围妊娠期使用的安全性尚无定论，育龄期女性在治疗期间和治疗结束后至少4个月内避孕。目前缺乏该药物通过乳汁分泌的研究数据，使用贝利尤单抗的患者建议暂停哺乳。

阿巴西普：是选择性T细胞共刺激信号调节剂，主要用于治疗RA。虽然前期动物实验未显示该药生殖毒性的证据，但由于缺乏妊娠期和哺乳期的安全性用药数据，不建议在妊娠期和哺乳期使用该药。育龄期女性自开始使用阿巴西普至最后一次给药结束后14周内避孕。接受阿巴西普治疗期间应停止哺乳。

小分子靶向药物

JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼等）主要用于治疗RA，为小分子化合物，推测药物可能通过胎盘转运和乳汁分泌。由于缺乏娠期和哺乳期的安全性用药数据，不建议在妊娠期使用该类药物。育龄期女性在接受JAK抑制剂治疗时和结束治疗后至少4周内避孕。不应在哺乳期使用该类药物。

男性风湿病患者在生育准备期可以继续使用的药物包括硫唑嘌呤、秋水仙碱、羟氯喹和各种TNF抑制剂。柳氮磺吡啶可能导致男性可逆性精子缺乏，如发生受孕困难需在备孕前3个月停药。甲氨蝶吟、来氟米特、吗替麦考酚酯等药物的安全性尚不明确。不能使用的药物包括环磷酰胺和沙利度胺，环磷酰胺在备孕前至少停药12周，沙利度胺在备孕前至少停药4周。除TNF抑制剂外的多种生物靶向药物在男性生殖方面的安全性数据有限，目前尚不推荐使用。

参考文献：

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